SUMMARY. Ce travail prospectif est entrepris en aveugle pour évaluer l’intérêt de l’étude de la cinétique de la C réactive protéine (CRP) pour le diagnostic et le suivi de sepsis chez les brûlés. Durant la période du 1er janvier 2000 au 31 décembre 2001, 407 malades ont été hospitalisés pour brûlures. Seuls 139 patients consécutifs ont été inclus. Deux groupes ont été distingués: groupe S - malades septiques (N = 104); groupe NS - malades non septiques (N = 35). L’étude de la cinétique de la CRP chez ces malades a permis de dégager les résultats suivants. Les brûlés présentent une CRP de départ évaluée à 51,49 ± 53 mg/l; l’intensité de la réaction inflammatoire induite par la brûlure explique ce taux élevé par rapport au sujet normal. Chez les brûlés, la CRP va augmenter progressivement chez les malades non septiques sans dépasser 100 mg/l puis va baisser pour se rapprocher des valeurs initiales. Chez les malades septiques, la CRP va atteindre des taux significativement plus élevés (121 ± 28 mg/l). Un seuil de la CRP > à 112 mg/l a une valeur prédictive positive de sepsis de 92%, avec une spécificité de 69,2 %. Ce résultat est d’autant plus intéressant que cette valeur seuil est généralement atteinte avant la valeur maximale observée le jour du diagnostic de sepsis. Une baisse de la CRP à j4 de traitement > à 20% est fortement associée à la guérison. La CRP constitue un paramètre utile aussi bien pour le diagnostic de sepsis chez le brûlé que pour suivre son évolution sous traitement
L’infection chez les brûlés est une affection particulièrement fréquente et grave, responsable de plus de 60% des décès.
Le diagnostic d’infection chez ces patients est difficile, compte tenu du faible apport des indicateurs habituels d’infection (à savoir l’augmentation de la température, l’hyperleucocytose, etc.). La recherche de tests diagnostiques fiables reproductibles du sepsis chez ces patients serait d’un grand apport. Plusieurs paramètres cliniques et biologiques sont associés aux infections. Leur évolution, dont celle de la C réactive protéine (CRP), a fait l’objet de nombreuses études cliniques. Nous avons entrepris cette étude prospective en aveugle pour évaluer l’intérêt de l’étude de la cinétique de la CRP pour le diagnostic et le suivi de sepsis chez les brûlés.
Patients
Au cours de la période comprise entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2001, 407 malades ont été hospitalisés dans notre Service de Réanimation des Brûlés. Les malades d’âge < 15 ans admis après 48 h de la survenue de la brûlure ou dont la durée d’hospitalisation est < 3 jours ont été exclus.
Méthodes
Chez tout patient hospitalisé, un recueil quotidien des données cliniques et biologiques est réalisé avec le dosage de la CRP, dont le taux ne sera connu qu’à la fin de l’étude.
Les données bactériologiques concernant la date et le type de prélèvement, le germe isolé, l’antibiogramme, l’antibiotique administré et l’évolution sont consignés.
La concentration de la CRP sérique est déterminée au laboratoire de biochimie par une méthode néphélométrique: valeurs normales < 6 mg/l, valeur maximale quantifiable non limitée (dilutions possibles) et coefficient de variation = 5% pour les valeurs pathologiques (environ 5 mg/l pour une valeur de CRP de 100 mg/l). Les autres variables biologiques sont déterminées en routine dans les laboratoires de biochimie et d’hématologie de l’hôpital.
Le diagnostic de sepsis est porté, indépendamment de la connaissance des valeurs de la CRP, sur la présence du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), défini par la présence d’au moins deux des critères suivants:2,3
L’évolution des malades septiques est considérée favorable ou non favorable indépendamment de la connaissance des valeurs de la CRP.
Ces groupes sont définis par:
La moyenne et l’écart type sont utilisés pour les variables continues: l’âge, la surface cutanée brûlée (SCB), les indices pronostiques, la CRP, la durée d’hospitalisation …
Le dénombrement et la fréquence sont donnés pour les variables catégorielles: sexe, sepsis, évolution favorable ou non, décès.
Le test du ¯2 ou le test exact de Fischer a été utilisé pour comparer les variables catégorielles.
Dans toutes les comparaisons, le seuil de signification statistique a été fixé à 0,05.
Durant la période du 1er janvier 2000 au 31 décembre 2001, 407 malades ont été hospitalisés pour brûlures. Seuls 139 patients consécutifs ont été inclus, et ils présentent les caractéristiques suivantes: il s’agit d’une population jeune, d’âge moyen égal à 37,73 ± 15,96 ans. On note une prédominance masculine (80 hommes et 59 femmes) avec un sex ratio = 1,35/1. Les circonstances de survenue de la brûlure sont dominées par l’accident domestique, qui représente 60% de l’ensemble des étiologies. La brûlure thermique représente la cause la plus fréquente (90%) et la brûlure électrique vient en deuxième position (10%). L’étendue de la brûlure est importante, avec une SCB moyenne de 38,47 ± 23,19 %. Parmi ces 139 brûlés inclus, deux groupes ont été distingués:
Parmi les 104 septiques, 85% ont été documentés bactériologiquement avec une prédominance des infections à bacille Gram négatif. Soixante et un ont évolué favorablement et 43 défavorablement.
La comparaison des deux groupes figure sur le tableau récapitulatif ci-dessous (Tableau I).
<% createTable "Table I ","Récapitulatif des indices pronostiques dans le groupe septique et non septique","; Non septique; Septique;p@;Durée d’hosp. (j); 20,4 ± 19,0 ;45 ± 41 ;< 0,00007@;Sex ratio (m/f) ;1,3/1 ;1,3/1; @;Age (années) ;38,28 ± 17,72; 38,05 ± 16,16 ; @;SCB (%) ;21,91 ± 15,53 ;44,05 ± 22,72 ;< 0.0001@;ABSI ;6,12 ± 1,98; 8,76 ± 2,66; < 0.0001@;IB ;58,63 ± 20,25 ;81,63 ± 24,33; < 0.0001@;UBS ;34,77 ± 41,37 ;91,43 ± 65,47 ;< 0.0001@;SCB = surface cutanée brûlée - ABSI = abbreviated burn severity index - IB = indice de Baux - UBS = unités de brûlures standard","",4,300,true %>L’âge moyen est comparable pour les deux groupes septiques et non septiques, avec respectivement 38,05 ± 16,16 ans et 38,28 ± 17,72 ans. On note une prédominance masculine. Le sex ratio m/f est égal à 1,3 pour les deux groupes.
La SCB est significativement plus importante dans le groupe septique, touchant près de la moitié de la surface corporelle totale avec une moyenne de 44,05 ± 22,72% contre 21,91 ± 15,53% pour le groupe NS (p < 0.0001).
Les indices pronostiques spécifiques des brûlés sont significativement plus sévères pour le groupe S.
La durée d’hospitalisation est de même significativement plus longue pour les malades du groupe S, avec respectivement 45 ± 41 jours versus 20.4 ± 19 jours (p < 0.00007).
La cause du décès est imputée au sepsis chez 37 patients.
Aucun décès n’a été constaté pour le groupe NS.
La CRP à j1 d’hospitalisation chez tous les malades est en moyenne de 51,49 ± 53 mg/l. L’étude de la cinétique de la CRP révèle que le taux de CRP moyen dans le groupe NS augmente progressivement sans dépasser 100 mg/l, puis va progressivement baisser pour se rapprocher des taux initiaux (Fig. 1).
<% immagine "Fig. 1","gr0000003.gif","Evolution du taux de CRP moyen au cours de l’hospitalisation.",230 %>Pour le groupe S ce taux de CRP va augmenter significativement plus pour atteindre sa valeur maximale (121 ± 21 mg/l) à j5 d’hospitalisation, puis amorce une chute non significative (Fig. 1).
L’analyse des résultats du dosage de la CRP a permis de relever que le taux maximum de la CRP était atteint le jour de diagnostic de sepsis et donc de démarrage de l’antibiothérapie, qui correspond chez nos patients au 5ème jour. L’évolution de ce taux entre ce jour de diagnostic de sepsis et j4 de traitement chez les brûlés infectés a été marquée par une baisse significative et plus importante chez les patients à évolution favorable comparativement à ceux dont l’évolution est défavorable, chez qui le taux de CRP est resté stable, voire a augmenté (Fig. 2).
<% immagine "Fig. 2","gr0000004.gif"," Evolution de la CRP dans le groupe septique à évolution favorable et non favorable.",230 %>L’infection est une complication majeure chez le brûlé.
Le taux d’infection invasive est variable et dépend de la conjonction de plusieurs paramètres dont l’étendue et la profondeur de la brûlure, la qualité de la prise en charge initiale, la structure hospitalière, la charge de travail du personnel soignant, et la qualité et le degré d’observance des mesures d’hygiène et d’asepsie en vigueur.
Parmi les 139 brûlés inclus et qui font l’objet de notre travail, 104 ont présenté un sepsis, soit un taux de 75%, mais ce chiffre serait divisé par 3, si on considère toutes les admissions au cours de la période d’étude et se rapprocherait alors de ceux d’autres centres de grands brûlés dans d’autres pays, tel que le Centre de Brûlés d’Alberta au Canada, où il est de 37,4%.3
Aux USA, dans une étude faite chez 763 brûlés graves dont 97 malades seulement ont présenté une infection bactérienne ou fungique invasive confirmée histologiquement, le taux d’infection calculé par rapport au total de brûlés hospitalisés est de 12,8%.4 Par ailleurs, l’infection chez nos patients est relativement précoce: 80% des patients ont présenté un sepsis au cours de la première semaine d’hospitalisation avec une moyenne au 5ème jour.
Nous avons constaté dans ce travail que le taux de CRP à l’admission est augmenté par rapport au sujet normal chez tous les malades, avec une CRP moyenne égale à 51,49 mg/l, sans différence significative entre septiques (50,2 mg/l) et non septiques (55,6 mg/l).
Ces taux élevés par rapport au sujet normal témoignent à ce stade de la réaction inflammatoire intense induite par la brûlure. En effet, après un stimulus aigu, la concentration de la CRP augmente au bout de 6 h et peut doubler toutes les 8 h pour atteindre son pic à 50 h.5 L’intensité de cette réaction inflammatoire explique pour Daniels la cinétique de la CRP, qui augmente le premier jour après la brûlure et va atteindre son pic au 5ème jour (50 à 110 mg/l), puis diminue progressivement jusqu’à 25 mg/l au 60ème jour.6
Cette cinétique a été observée chez les malades du groupe NS et ceux du groupe S à évolution favorable, chez qui leurs taux de CRP vont secondairement baisser alors qu’ils vont rester élevés chez ceux qui vont décéder. Ces résultats sont comparables à ceux rapportés par Manelli et coll.7
Ces Auteurs ont trouvé que la CRP augmente rapidement, atteint son pic le 5ème-8ème jour après la brûlure, puis diminue à partir du 10ème-12ème jour sans retour à la normale avant la cicatrisation chez les survivants. Elle augmente jusqu’au décès dans le groupe des non survivants. Von Heimburg et coll.8 ont aussi montré que la CRP reste élevée chez les patients brûlés à évolution défavorable.
La comparaison du taux de CRP du jour de diagnostic du sepsis chez les malades septiques et celui du jour correspondant chez les non septiques a permis d’objectiver des valeurs significativement plus élevées dans le groupe des malades infectés (121 ± 21,8 mg/l contre 86,4 ± 41 mg/l, avec p = 0,007).
La courbe ROC (AUC) réalisée avec les différentes valeurs de CRP a permis de dégager une valeur diagnostique discriminante. En effet, la valeur seuil de 112 mg/l a une sensibilité de 63,9%, une spécificité de 69,2%, une valeur prédictive positive de 92% et une valeur prédictive négative de 25,7%.
L’aire sous la courbe ROC est égale à 0,735, ce qui correspond à une valeur discriminante, satisfaisante de la CRP dans le diagnostic de sepsis chez les brûlés.
Peu d’études ont été faites dans le but d’évaluer la valeur diagnostique de la CRP dans le sepsis chez les brûlés. Von Heimburg et coll.,8 en comparant la valeur de la CRP et de la procalcitonine dans le diagnostic et le suivi des infections chez les brûlés graves, trouve une augmentation significativement plus importante chez les infectés (pic de CRP = 248 ± 77 mg/l) comparativement aux non infectés (pic de CRP = 180 ± 58 mg/l) avec p < 0,05.
Ces valeurs sont supérieures aux nôtres, ce qui s’expliquerait par le fait qu’il s’agit d’une moyenne du maximum du taux de la CRP atteint dans chacun des deux groupes indépendamment du jour de diagnostic de l’infection.
D’autres études ont évalué cette valeur diagnostique de la CRP mais chez des malades de réanimation. Miller et coll.,9 dans le but d’évaluer la capacité de la CRP et d’autres marqueurs d’infection (température, leucocytes) à distinguer entre les causes infectieuses et non infectieuses de SIRS dans une unité de réanimation de traumatologie, ont comparé ces paramètres au jour de diagnostic d’infection chez les septiques et au 5ème jour post-traumatisme.
Une courbe ROC a été effectuée pour la CRP et a permis d’identifier la valeur seuil. La surface sous la courbe était de 0,86, pour un seuil de 170 mg/l, et la CRP identifierait la présence d’infection avec une sensibilité de 72% et une spécificité de 100%.
<% createTable "Table II ","Comparaison de l’intérêt diagnostique de la CRP dans l’infection selon la littérature","; Notre étude;Miller9; Adnet10; Reny11@;Caractéristiques population; Brûlés ;Traumatologies ; Réanimation médicale;Réanimation médicale@;CRP moyenne chez les septiques (mg/l); 121 ± 28; -; 169 ± 106 ; @; Valeur discriminante de CRP (mg/l) ;112; 170; 75 ;50@; AUC; 0,735; 0,86 ;0,9 ;0,77@; Se; 63,9%; 72%; 87%; 89%@; Sp; 69,2% ;100% ;76%; 76%@; VPP; 92% ; 78%; 59%@; VPN; 25,7% ; 87% ;90%@; p ;0,03; 0,0001; 0,001","",4,300,true %>Par ailleurs Yentis et coll.12 ont noté chez des malades de réanimation que la diminution de la CRP précédait le diagnostic de guérison et qu’une diminution de 25% du taux de CRP est associée à une résolution du sepsis avec une sensibilité de 97% et une spécificité de 96%. Ces résultats sont comparables aux nôtres.
En effet une baisse de 20% du taux de CRP à j4 de traitement, déterminée sur la courbe ROC, est associée à la guérison avec d’excellentes valeurs opérationnelles, et un odds ratio de 23,3.
Smith et coll.13 ont rapporté la même évolution dégressive des valeurs de la CRP chez les patients à évolution favorable comparable à celle observée chez nos malades (Fig. 3).
<% immagine "Fig. 3","gr0000005.gif","Comparaison de l’évolution de la CRP sous traitement.",230 %>La maîtrise des phénomènes infectieux chez les brûlés reste un objectif primordial, nécessitant un diagnostic précoce et un traitement spécifique sans délai. L’étude de la cinétique de la CRP chez ces malades a permis de dégager les résultats suivants:
Un seuil de la CRP > à 112 mg/l a une valeur prédictive positive de sepsis de 92% avec une spécificité de 69,2%. Ce résultat est d’autant plus intéressant que cette valeur seuil est généralement atteinte avant la valeur maximale observée le jour du diagnostic de sepsis.
Une baisse de la CRP à j4 de traitement > à 20% est fortement associée à la guérison.
La CRP constituerait un paramètre utile aussi bien pour le diagnostic de sepsis chez le brûlé que pour suivre son évolution sous traitement.
RESUME. The purpose of this prospective study, which was carried out blind, was to assess the interest of studying the kinetics of the C reactive protein (CRP) for the diagnosis and follow-up of sepsis in burn patients. Between 1 January 2000 and 31 December 2001, 407 patients were hospitalized for burns. Only 139 consecutive patients were included. Two groups were distinguished: group S - septic patients (N = 104); group NS - non-septic patients (N = 35). The study of the kinetics of CRP in these patients enabled us to make the following findings. Burn patients have an initial CRP of 51.49 mg/l; and the intensity of the inflammatory reaction induced by the burn explains the high rate compared with a normal person. In burn patients, CRP progressively increases in non-septic patients without exceeding 100 mg/l, and then reduces towards initial values. In septic patients, CRP reaches significantly higher values (121 ± 28 mg/l). A CRP threshold > 112 mg/l has a 92% positive predictive value for sepsis, with a specificity of 69.2%. This finding is all the more interesting because this threshold level is generally reached before the maximum value observed on the day sepsis is diagnosed. A reduction in CRP on day 4 of treatment > 20% is closely related to recovery. CRP is a useful parameter both for the diagnosis of sepsis in burn patients and for the follow-up of its development under treatment.