Annals of Burns and Fire Disasters - vol. XVII - n. 1 - March 2004 CONDUITE PRATIQUE DE L’ANTIBIOTHERAPIE CHEZ LES BRULES
Ezzoubi M., Benbrahim A., Elmounjid S., Fassi Fihri J., Bahechar N., Boukind E.H.Service des Brûlés et de Chirurgie Plastique du CHU Ibn Rochd, Casablanca, MarocRESUME. L’infection est la principale cause de mortalité chez le brûlé. Outre les mesures de prévention de celle-ci par l’observance d’une asepsie rigoureuse, l’antibiothérapie est restée pour longtemps discutée. A travers cet article, nous avons essayé de cerner l’indication de l’antibiothérapie chez le grand brûlé en répondant à des questions sans suggérer pour autant une attitude ou une autre, ouvrant ainsi la voie à la discussion de ce problème. IntroductionL’infection est longtemps restée la principale cause de mortalité chez le brûlé. Les progrès du traitement chirurgical qui ont abouti à une élimination beaucoup plus rapide des tissus morts susceptibles de s’infecter et le recours à de nouveaux traitements locaux antibactériens et à de nouvelles techniques de pansement l’ont fait passer en seconde position derrière les complications respiratoires. Le contrôle de l’infection reste malgré tout un élément clé du traitement du brûlé, et ce pour sa survie, la durée de son hospitalisation et l’importance des séquelles. Prescrire correctement une antibiothérapie, c’est répondre successivement aux questions suivantes:
I. Faut-il prescrire une antibiothérapie?Une antibiothérapie ne se conçoit que dans deux groupes de circonstances:
Antibiothérapie curative Elle est mise en oeuvre lorsqu’il existe des signes patents d’infection. Pour les infections générales (septicémie, pneumopathie, infection urinaire), les règles de diagnostic rejoignent celles des malades de réanimation. La seule particularité est la fièvre, qui n’est pas toujours un signe d’infection. L’infection cutanée est jugulée en priorité par les antiseptiques locaux. En cas d’infection invasive avec signes généraux, documentée par une numération bactérienne à la biopsie supérieure à 105 UFC/g ou à défaut par un écouvillonnage à culture positive, l’antibiothérapie par voie générale est indispensable. Le choix du traitement sera systématiquement orienté par les résultats de l’antibiogramme. Il n’est jamais certain d’obtenir au niveau du tissu un ratio suffisant concentration/CMI indispensable à la bonne efficacité et l’absence de sélection de mutants, puisque les différentes études de diffusion montrent des variations très importantes.
L’antibioprophylaxie Aucune antibioprophylaxie n’est instituée de principe.1 Les brûlures du périnée et les brûlures électriques profondes justifieront seulement l’utilisation d’un imidazolé pour éviter une surinfection à anaérobie. Lors des excisions, la discordance entre les bactéries retrouvées dans les biopsies de peau et celles isolées dans le sang lors des bactériémies témoignent de l’inefficacité d’une antibioprophylaxie orientée.2,3 Cependant l’application de culture d’épithélium autologue est préparée par une antibiothérapie instituée la veille, ciblée sur les germes isolés chez le patient ou à défaut à activité antistaphylococcique et maintenue jusqu’à l’ablation des gazes supports.4 Toute brûlure profonde non excisée est obligatoirement infectée après le 15e jour: ce dogme de Teplitz5 reste souvent vrai aujourd’hui malgré l’utilisation des nouveaux produits antibactériens à usage local. Une brûlure infectée est à l’origine d’une septicémie dans 5% des cas si la surface brûlée est inférieure à 20% et dans 90% des cas si son étendue est supérieure à ce pourcentage.6 L’antibiotique utilisé doit être régulièrement actif sur le germe (ou le groupe de germes) en cause et à faible risque de mutation. Le spectre de l’antibiotique utilisé doit être le plus étroit possible afin d’éviter la sélection de germes résistants. Cet antibiotique doit par ailleurs être peu toxique et le moins cher possible. L’antibiothérapie pratiquée par certaines équipes à base de peni G ou d’érythromycine pour lutter contre la surinfection à streptocoque ‚ hémolytique n’est plus de mise. La décontamination préventive du tube digestif n’a pas d’intérêt chez le grand brûlé grave. II. Faut-il faire un prélèvement bactériologique préalable?L’antibiotique doit parvenir à une concentration efficace et sous forme active au niveau de ce foyer. La peau brûlée, initialement stérile, est colonisée de manière constante au cours de l’hospitalisation, à partir de l’air, de l’eau des bains et par le contact avec le personnel soignant. Le diagnostic de l’infection patente devra donc être basé sur des critères stricts, cliniques et bactériologiques (biopsie cutanée avec un seuil de 105 germes/g de tissu). La lésion cutanée va entretenir le cycle infectieux jusqu’à sa cicatrisation. La ventilation artificielle, les sondages, les cathétérismes et tous les actes invasifs vont favoriser l’apparition d’infections nosocomiales, l’infection cutanée n’étant pas la plus fréquente chez le brûlé. Le diagnostic de l’infection de la brûlure repose sur l’écouvillonnage, qui ne permet que l’identification des germes présents en surface, et la biopsie cutanée, qui permet la numération de germes par gramme de tissu sur une biopsie suffisamment profonde pour intéresser le derme,7 un chiffre supérieur à 105 CFU (colony forming units) par gramme étant considéré comme pathologique. Cet examen fait référence, mais il est d’exécution très difficile et surtout manque de spécificité car il ne permet pas de distinguer la contamination de l’infection (invasion du tissu sain); cependant l’examen histopathologique de la biopsie avec coloration de Gram est un bien meilleur indicateur. Le résultat rapide (< 2 h) renseigne sur la morphologie du ou des germes (cocci ou bacilles), leur coloration de Gram, l’importance de leurs proliférations respectives et surtout leur localisation en surface ou en profondeur.8 En couplant l’examen histopathologique à celui d’un simple écouvillonnage qui permet l’identification bactériologique du ou des germes contaminant et leur antibiogramme, il est possible de caractériser l’infection de la brûlure avec beaucoup de précision. La découverte d’une infection invasive poussera à un traitement local plus agressif et à l’utilisation d’antibiotiques par voie systémique avant et pendant les gestes chirurgicaux, surtout s’il existe une prolifération périvasculaire. D’autres prélèvements bactériologiques peuvent être nécessaires. Les critères de positivité sont:
III. Quel antibiotique utiliser?Le choix initial repose sur un certain nombre de critères.
A. Le foyer infectieux La diffusion cutanée des antibiotiques. Le nombre d’études qui relatent la diffusion cutanée des antibiotiques est peu important. Elles ont pour but d’apprécier leur efficacité sur l’infection cutanée et leur fuite translésionnelle possible. Les prélèvements qui sont le support des dosages sont les biopsies ou le liquide de phlyctène.9 La signification des concentrations observées par ces deux méthodes est difficilement comparable. Les concentrations des fluoroquinolones sont retrouvées de 0,7 à 20 fois les taux sanguins,10 sur des prélèvements biopsiques alors que leur présence dans les phlyctènes est inférieure à 0,4 fois les taux sanguins. Pour les aminosides, une seule étude de Ristuccia et al.11 relative à la gentamicine montre une échelle de concentration cutanée variant de 0,3 à 4 fois les taux sanguins. La teicoplanine se diffuse dans les tissus cutanés dans un rapport de 0,2 à 1,6 fois les taux sanguins.11 L’étendue des concentrations cutanées mise en évidence est importante, passant de 1,1 à 40 mg/kg au niveau des biopsies, avec des valeurs plus élevées dans les prélèvements plus profonds (biopsie dermique). L’imipénème est retrouvé après 2 h entre 0,2 à 14 fois les taux sériques.1 L’Imipenem pourrait pénétrer les brûlures de deuxième et de troisième degré quand il est donné dans la phase aiguë.12 B. Le germeIl peut être évoqué sur un certain nombre d’arguments comme la nature et le siège du foyer et la notion de porte d’entrée et de terrain particulier. Le clinicien doit donc connaître les principales espèces bactériennes responsables des foyers les plus fréquemment rencontrées en clinique afin de débuter un traitement sur des bases raisonnées, avant réception de toute preuve bactériologique. Le choix de l’antibiotique suppose donc la connaissance de la sensibilité usuelle du ou des germes habituellement responsables du type d’infection observée.
* Les germes à Gram positif Normalement présents dans les téguments (surtout au niveau des glandes sudoripares et des follicules pileux13 et dans l’oropharynx: les staphylocoques dorés et streptocoques vont être les premiers à contaminer la brûlure. En raison de la fréquence et de la gravité des septicémies à streptocoque béta-hémolytique certaines équipes préconisent une prophylaxie systématique contre ce germe pendant les premiers jours. Les staphylocoques dorés sont le plus souvent apportés par contamination croisée hospitalière. Ils sont actuellement les principaux responsables de l’infection des brûlures.14 Parfois extrêmement résistants, ils demeurent heureusement pratiquement toujours sensibles à la vancomycine. La toxicité, la morbidité et la mortalité dont ils sont responsables sont très inférieures à celles des germes à Gram négatif (4 à 5 fois moindre).15 Le staphylocoque doré demeure un adversaire de taille:
* Les germes à Gram négatif Les entérocoques apparaissent plus tard (comme les Gram négatifs) et sont surtout gênants par leur résistance à la plupart des antibiotiques (ampicillines exceptées). Les germes à Gram négatif peuvent coloniser les brûlures avant la fin de la première semaine, par contamination endogène à partir du tube digestif ou par infection croisée. Le Pseudomonas aeruginosa est l’ennemi public numéro un, et en effet une infection à Pseudomonas multiplie par deux le risque habituel de mortalité.17 Il est en effet très toxique par l’exotoxine A et très difficile à traiter en raison de l’enveloppe péribacillaire et des résistances plasmiques et chromosomiques aux antibiotiques et aux antiseptiques. La prolifération est favorisée par les environnements humides souvent retrouvés dans les centres de brûlés (bains, solutions anti-septiques, pansements). D’autres germes à Gram négatif tous aussi dangereux peuvent être en cause: Klebsiella, Proteus, Acinetobacter, Escherichia coli.
* Les germes opportunistes D’autres agents infectieux peuvent devenir pathogènes chez les très grands brûlés comme chez n’importe quel patient immunodéprimé:
* Les levures Elles sont souvent présentes dans les brûlures quand le recouvrement n’a pas pu être réalisé avant la fin du premier mois; elles n’intéressent donc en principe que des lésions très étendues.19 L’aspect cutané peut être évocateur mais ce sont les biopsies cutanées et les prélèvements bactériologiques qui permettront de faire le diagnostic. Les germes en cause sont le plus souvent des Candidas, plus rarement des Aspergillus. Une dissémination systémique sera suspectée devant la découverte d’une levururie et d’une élévation du taux d’anticorps.20 De ce fait, la surveillance continue des infections nosocomiales d’un service des brûlés est une nécessité absolue pour les raisons suivantes:
C. Le malade Le choix de l’antibiotique dépend:
Ainsi on assiste chez le grand brûlé à deux phases: une phase initiale et une phase secondaire.21,22 La phase initiale marquée par les problèmes hémodynamiques dure classiquement de 48 à 72 h. Immédiatement après l’accident, la libération des médiateurs au niveau de la zone brûlée induit une augmentation de la perméabilité capillaire. Cette translocation liquidienne entraîne la formation d’un oedème prédominant au niveau des zones brûlées mais pouvant se généraliser. Cette séquestration liquidienne s’accompagne d’une exsudation à la surface de la peau brûlée. Le volume des pertes exsudatives varie selon la profondeur de l’atteinte cutanée. Ces phénomènes entraînent donc une diminution du volume plasmatique et une hypoprotidémie. La fonction myocardique est également atteinte précocement probablement sous l’effet des médiateurs circulants. A la diminution du débit cardiaque s’associe une augmentation des résistances vasculaires systémiques. La réduction du débit sanguin affecte le flux sanguin rénal et donc la filtration glomérulaire. Lors de la phase secondaire,23 de nombreux facteurs vont s’intriquer en modifiant l’activité métabolique du brûlé et de ce fait les paramètres pharmacocinétiques de nombreux médicaments. L’hypermétabolisme est constant, majeur, durable jusqu’au recouvrement cutané. Il est proportionnel à la surface brûlée et corrélé aux troubles de la thermorégulation et au déséquilibre endocrinien (hyperproduction d’hormones cataboliques et sécrétion insuffisante d’hormones anaboliques). Sur le plan cardiaque s’installe un état hyperkinétique responsable d’une augmentation du débit et de l’index cardiaque. La filtration du glomérule rénal est élevée, expliquant l’augmentation de la clairance à la créatinine, et le dysfonctionnement tubulaire entraîne une baisse des possibilités de concentration ou de dilution, à l’origine de la perturbation de la clairance osmolaire (fuite sodée, rétention d’eau). Le métabolisme hépatique est également durablement touché: les variations du flux sanguin modifient la clairance hépatique. Les mécanismes enzymatiques sont perturbés: les phénomènes d’oxydoréduction ou d’hydroxylation sont plus altérés que les phénomènes de conjugaison. Les synthèses protéiques sont modifiées. En effet, la synthèse des protéines nutritionnelles (albumine, préalbumine, transferrine)24 est diminuée au profit des protéines inflammatoires (fibrinogène, protéine C réactive, orosomucoïde, alpha-1 antitrypsine, alpha-glycoprotéine acide). Le transport de médicaments se trouve donc affecté et ceci de façon variable suivant les caractéristiques de liaison des médicaments aux protéines plasmatiques. Ces modifications physiologiques seront responsables d’un déficit immunitaire humoral précoce contemporain de la fuite plasmatique. L’immunité cellulaire est plus durablement perturbée par des causes multifactorielles telles que dénutrition, réduction des capacités de synthèse, et irruption de substances immunosuppressives essentiellement relarguées par le tissu brûlé. En définitive, chez le grand brûlé, le métabolisme hépatique est altéré avec un catabolisme protéique important et une diminution de la synthèse globale en protéine; par ailleurs la fonction rénale peut être altérée par l’état de choc ou par l’hémoglobinurie et myoglobinurie. Ainsi la connaissance des propriétés pharmacodynamiques des antibiotiques est indispensable. Les différentes études retrouvées dans la littérature22,25 sont réalisées sur de petits effectifs et les groupes sont hétérogènes si l’on met en comparaison les paramètres tels que l’étendue des brûlures, la gravité exprimée en pourcentage de surface brûlée ou UBS (unit burn standard), le délai après l’accident, l’âge, le sexe et la masse corporelle grasse. Seules les fonctions rénales et hépatiques sont habituellement bien précisées. Ces disparités expliquent les fortes variations inter-individuelles exprimées dans ces différents essais où il n’existe pas forcément de groupe témoin. Les facteurs affectant la pharmacocinétique des médicaments chez les brûlés sont:
IV. Faut-il utiliser une mono- ou une bi-antibiothérapie?Les associations d’antibiotiques sont schématiquement limités aux objectifs suivants:
V. Le recours à la chirurgie est-il nécessaire?L’excision précoce des tissus brûlés (lors de la première semaine) diminue considérablement le risque infectieux.13 Quelles que soient la qualité et l’efficacité d’un traitement antibiotique, celui-ci ne saurait guérir une collection suppurée exigeant un drainage chirurgical ou une infection sur corps étranger (cathéter veineux...). VI. Comment la prescrire?- Quelle posologie? Elle tient compte des germes connus ou présumés, de l’intensité de l’infection, de la localisation de celle-ci, du terrain et de la toxicité du produit. Pour que cette posologie soit efficace, il faut la répartir correctement dans la journée, ce qui n’est pas toujours facile à obtenir des malades en cas de prises orales. Par ailleurs on pourra, dans les infections graves, contrôler l’efficacité du traitement en appréciant le taux d’antibiotique circulant et l’effet bactéricide du sérum du malade sur un germe isolé.
* B lactamines Ils sont actifs contre les bactéries à Gram négatif. La présence de Staphylococcus aureus méticilline-résistant (MRSA) dans la plupart des unités exige qu’ils soient combinés avec un glycopeptide dans le traitement empirique de septicité avant identification d’un pathogène. La ceftazidime a été proposée à la posologie d’un gramme toutes les 8 h.26 Au cours des infections à Pseudomonas aeruginosa,27 ces posologies doivent être augmentées (par exemple: 2 g toutes les 8 h de ceftazidime). Les concentrations de la ceftazidime du sérum chez les brûlés étaient inférieures de 18-43% par rapport aux sujets sains. Les Auteurs suggèrent que l’infusion continue de 6 g/j du ceftazidime puisse être plus avantageuse pour traiter des infections sérieuses chez les brûlés.13 Concernant la cefepime, les Auteurs suggèrent qu’il n’est pas nécessaire de changer les doses standard de cefepime chez les brûlés.28 L’association pipéracilline-tazobactam est proposée à 4 g/0,5 toutes les 6 h29 et l’association ticarcilline-acide clavulanique à 5 g/0,2 toutes les 8 h (Tableau I).30
* Carbapenems L’usage de carbapenems dans les unités des brûlures a augmenté avec l’apparition des Acinetobacter comme agent pathogène. Selon Tewater,31 une posologie de 500 mg d’imipénème est suffisante chez le brûlé pour inhiber pendant un délai d’au moins 6 h la plupart des germes responsables des infections, étayant la justification d’un rythme d’administration toutes les 8 h. Les intervalles entre les doses devraient être prolongés surtout quand une dose de charge d’Imipenem a été administrée pendant la phase aiguë. Un ajustement des doses ou des intervalles de la dose peut être considéré chez des brûlés ayant la clairance de la créatinine anormalement haute ou basse.12 Évidemment, ces règles générales de posologie doivent être revues à la hausse pour le Pseudomonas aeruginosa (4 g en 4 fois/jour), ou quand les dosages sériques indiquent une concentration insuffisante (Tableau II).
* Aminosides L’optimisation du traitement par les aminosides exige selon Mozingo et al.32 des pics plasmatiques élevés, supérieurs de 6 à 8 fois à la CMI pour obtenir 80 à 90 % de succès thérapeutique. Cette logique est corroborée par l’effet concentration-dépendant de ces antibiotiques vis-à-vis de la majorité des bactéries (à l’exception peut-être de Pseudomonas aeruginosa) et ouvre la perspective de la dose unique journalière.33,34 Ce mode d’administration associe une concentration fortement bactéricide au pic et une valeur basse à la vallée, gage d’une réduction de la toxicité. Le choix de la dose unique nécessite d’augmenter la posologie de 25%,35 permettant d’atteindre, au pic, des taux de 24 à 40 mg/l pour gentamicine, tobramycine et nétilmicine et 48 à 80 mg/l pour amikacine et isépamicine. Hoey et al.36 a mis en évidence une grande variabilité des taux sériques lors de l’utilisation de la dose unique et suggère la prudence chez le brûlé. L’administration bi-quotidienne de l’amikacine est recommandée par Lesne-Hulin pour une posologie de 12 mg/kg en perfusion de 20 à 30 mn. Les dosages sanguins permettront l’ajustement des doses (Tableau III).
* Glycopeptides Le MRSA est endémique dans la plupart des unités de la brûlure, et quand l’infection envahissante se produit les glycopeptides sont habituellement les drogues de choix. Ils sont aussi indiqués dans le traitement d’autres infections à Gram positif sévères (par exemple, staphylocoque pyogène et Staphylococcus aureus méticilline-sensible) et ce si les B lactamines sont contre-indiqués à cause d’allergie. Les études pharmacocinétiques relatives à la vancomycine37 et teicoplanine38 montrent une relation entre clairance de l’antibiotique et clairance rénale sans variation importante des volumes de diffusion par rapport au sujet témoin. Lesne-Hulin et al.39 a mis en évidence une forte diminution de la demi-vie de la teicoplanine (réduction par 5). Ces deux glycopeptides devront donc être administrés sous contrôle des taux sériques. Les posologies recommandées pour la vancomycine se situent entre 30 à 40 mg/kg37 en deux perfusions quotidiennes avec des concentrations au pic de 20 à 60 mg/l et au creux de 5 à 10 mg/l (15 à 20 mg/l dans les infections sévères). Pour la vancomycine le mode d’administration le plus adapté à son efficacité est celui de la perfusion continue. L’administration fractionnée en 4 prises/jour n’apporte aucune activité bactéricide supplémentaire. La teicoplanine est administrée à raison de 10 mg/kg en une seule perfusion quotidienne, ce qui correspond aux posologies fortes des infections sévères de réanimation, et les concentrations sériques au creux ne doivent pas être inférieures à 10 mg/l (Tableau IV).
* Ciprofloxacine La ciprofloxacine a une clairance totale du produit légèrement augmentée (¥ 1,2) avec une clairance translésionnelle marquée. Rio et al.40 propose d’utiliser la ciprofloxacine à une posologie minimum de 1800 mg/jour en 3 administrations de 600 mg. Si la surface brûlée est très étendue (80%), quatre administrations de 800 mg (3200 mg/jour) compenseront la fuite translésionnelle importante (Tableau V).
* Fosfomycine L’augmentation marquée du volume de diffusion de la fosfomycine est vraisemblablement associée à une recirculation du produit à partir d’un compartiment profond.41 Les posologies habituelles restent identiques à celles du sujet sain, soit 12 à 16 g en trois ou quatre perfusions sur 24 h. L’ajustement du traitement sera fait en tenant compte des fonctions rénales et un contrôle de l’apport sodé est indispensable du fait du risque de surcharge circulatoire en rapport avec l’apport sodé lié à la molécule (Tableau VI).
* Acide fusidique L’acide fusidique est essentiellement éliminé par voie biliaire. Le métabolisme hépatique du brûlé explique la clairance totale augmentée mais une posologie de 500 mg sur 8 h semble suffisante42 (Tableau VII).
A noter que certains antibiotiques nécessitent l’utilisation initiale de doses dites “de charge”: cyclines de 3e génération, teicoplanine... - Quelle voie d’administration? Les antibiotiques administrés par voie systémique se diffusent inconstamment dans les brûlures43 et ne pourront constituer qu’un traitement d’appoint des infections; traitement pourtant indispensable en cas d’infection généralisée; et en prophylaxie avant certains gestes chirurgicaux dont on sait qu’ils vont passer en zone infectée en ouvrant tous grand les vaisseaux (excisions tangentielles en tissus infectés). Une telle prophylaxie suppose la connaissance du germe prédominant dans la lésion et de son antibiogramme. Il est souvent indispensable de vérifier les taux sanguins des produits utilisés.44
- Quelle durée? La durée du traitement est bien entendu extrêmement variable et est fonction de l’étiologie. Une seule règle commune: une antibiothérapie doit être interrompue brutalement, sans posologie dégressive. Lorsqu’une association comporte un aminoglycoside, il faut arrêter rapidement ce dernier (après 3 à 7 jours) pour diminuer le risque d’accidents toxiques. VII. Quelle conduite adopter en présence d’une fièvre qui persiste ou réapparaît sous antibiothérapie?La brûlure est un état inflammatoire aigu où le malade est souvent fébrile sans que l’on puisse affirmer l’origine infectieuse de cette fièvre. La brutale modification de l’équilibre clinique et biologique obtenu est le premier stigmate d’une infection naissante. Il importe avant tout d’écarter les étiologies non directement liées à l’infection initiale:
ConclusionCompte tenu de la gravité de l’infection, principale cause de mortalité chez le grand brûlé, tous les moyens mis en oeuvre sont actuellement orientés vers les mesures de prévention. Le prix des antibiotiques et de la durée d’hospitalisation prolongée par cette infection et les complications qui en découlent coûtent bien plus chère qu’un service bien équipé, avec des circuits isolés et un personnel soignant bien formé et informé. SUMMARY. Infection is the major cause of death in burn patients. In addition to the prevention of infection by means of vigorous asepsis, antibiotherapy has long been considered. This paper sets out to define the indications of antibiotherapy in severely burned patients by answering some questions without expressing preferences for one approach or another, thus leaving the matter open to discussion. Bibliography
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