Annals of the MBC - vol. 4 - n' 1 - March 1991

L'IMMUNITE DU GRAND BRULE

Echinard C., Vescovali C.

Centre Regional des Grands BrOlés, Marseille, France

RESUME. Dans le traitement des troubles de l'immunit& qui se présentent chez les grands brfilés il est tr&s important de connaitre les signes cliniques et biologiques et de comprendre la cause et les mécanismes de ces troubles. Sans cette connaissance on ne peut pas affronter les problémes de la septicémie qui découle de la situation de dépression immunitaire. Les Auteurs décrivent ces signes et proposent des traitements appropries.

Les troubles de l'immunité chez les grands brfilés, s'ils sont relativement complexes dans leur physiopathologie et leurs mécanismes, sont relativement simples dans leur expression clinique ou biologique: la dépression immunitaire. Brfjlure et dépression immunitaire sont étroitement liées; la septicémie qui en découle et 1'évolution parfois fatale le sont malheureusement aussi. C'est pour combattre cet état de fait qu'iI convient de connaitre les signes cliniques et biologiques, de comprendre la cause et les mécanismes des troubles immunitaires, et enfin d'envisager les différents traitements possibles.

Le plus net des signes cliniques est sans doute la conséquence la plus directe et la plus grave de cette immunodépression: le décés. Dans les atinées 1975-1985, la trés grande majorité des morts survenues chez nos brúlés étaient dues á des septicémies sévéres. Par ailleurs, en 197é, nous avions montré que le nombre de germes par gramme de tissu brúlé est proportionnel á la probabilité de survenue d'une septicémie. Ainsi, lorsqu'il est de 101, le taux d'liémocultures positives est de 50%. Cest le risque septicémique (35). L'un des bons moyens cliniques d'étudier globalement cette immunité est Putilisation de tests cutanés d'hypersensibilité retardée, type Multitest Mérieux. En 1983, nous avions noté que á JO (c'est-á-dire dans les 24 heures qui suivent la brúlure) é3% des tests effectués sont négatifs, reflétant par lá une anergie totale (15). Entre le quinziéme et le trentiéme jour, chez les sujets non septicémiques, 85% des tests se sont repositivés. Par contre, chez les sujets septicémiques, 30% seulement se positivent, quelque soit Pissue, fatale ciu non. Cest dire si l'anergie cutanée due á la depressione immunitaire est précoce et si elle est longue et importante chez les brúlés les plus graves.
Sur le plan biologique, Pétude des troubles de Hmmunité chez le grand brúlé a débuté dans les arinées 19é0. Elle comporte celle de Hmmunité non spécifique et celle de I'immunité spécifique.
En matiére d'immunité non spécifique, les fonctions des polynucléaires sont trés déprimées: synth¿se réduite (5), tumover accéléré (10), pliagocytose déprirnée (2) mais de maniére moins importante que le chimotactisme (37), déficit enzymatique intracellulaire (23), systéme redox perturbé (19).
Le taux de complément est lui aussi soumis á des modifications comme I'ont montré Jacques et Coll. (25), puis Fjellstrom et Coll. (22) et d'autres. La chute est proportionnelle á I'importance de la brúlure et peut constituer ainsi un index de gravité (1 l).
Les protéines de Pinflamination relarguées dans les situations de traumatismes aigus de ce type par le foie, sous l'influence de certains médiateurs, sont elles aussi modiflées. 11 existe une élévation importante de la protéine C réactive (10, 15), elle aussi index de gravité (29), mais aussi des protéines telles que I'orosomuco"ide et de l'alpha 1 antitrypsine (15).
L'immunité spécifique montre des signes de souffrance au niveau des lympliocytes totaux dont la quantité est diminuée (1). Globalement, leurs différentes fonctions sont perturbées: altération des réponses aux mitog¿nes (8, 30), réponses basses en réaction lympliocytaire mixte (40), inversion du rapport CD4/CD8 réagissant au traitement (44).
La production Ximinunoglobulines par les lympliocytes B est perturbée: chute des IgG et IgA au cours de la premiére semaine puis retour á la normale, et parfois légére hyperproduction (9, 15). Taux normal des IGM au cours des premiers jours puis taux souvent trés au-dessus de la normale par la suite (dans les cas oú Porganisme se défend bien). La diminution du taux des IgG et des IgA est probablement due au passage de ces immunoglobulines de polds moléculaire relativement faible á travers le trou capillaire créé par la bifflure dans la pliase initiale. Le taux élevé de IgM est vraisemblablement la conséquence des nombreuses surififections locales ou générales (4).

Les mécanismes qui président á ces phénoménes sont complexes. Une brúlure grave Implique, comme cela est décrit sur la Fig. 1, quatre groupes de conséquences pathologiques: le relargage de produits toxiques et inflammatoires á partir du tissu brúlé, infection source de dépression immunitaíre par la production d'endotoxine et Winterferon, la maladie du brúlé (stress et catabolisme), les probl¿mes iatrogéniques enfin dus au traiternent médical ou chirurgical.

Pour simplifier tout cela, nous avons essayé depuis 8 ans d'étudier chez I'animal de laboratoire, sans les inconvénients des interférences dues au traitement de la br~lure chez Phomme, l'immunodépression du M11é. 11 fallait pour cela répondre A 3 questions essentielles: oa? comment? et quand surviennent ces altérations de l'immunit. Deux organes lympho*ides de premi¿re importance ont &é étudiées: le thymus et la rate.
Le thymus est atteint dans sa globalité. 11 existe trés rapidement aprés la brúlure (J2-J4) une hypotrophie importante mise en évidence chez le cobaye (14) et chez la rat (1é-17). Elle est quelquefois suivie d'une hypertrophie réactionnelle. L'activité des thymocytes (synthése de DNA) est nettement réduite (14).
La rate est elle au contraire le siége d'une hypertrophie. En effet, son po1ds augmente réguliérement pour s'élever á plus de 150% du poids normal. Histologiquement, on note la présence de nombreux débris nécrotiques provenant de la peau ou des bactéries en particulier aprés la premiére semaine.

Nous l'avons dit, les mécanismes sont nombreux, variés et interférent vraisemblablement les uns avec les autres.
La peau brúlée est source de produits toxiques immunosuppresseurs tels que des polypeptides de faible poids moléculaire (7, 24), le serum active peptide de Ninneman (34), ou la burrí toxin (lipoproté*ine trimérisée sous l'action de la chaleur) de Schoenenberger (41).
La peau brúlée est le siége d'une inflammation importante. Les macroplIages cutanés en particulier, mais aussi spiéniques, nous l'avons vu, sont sollicités. lls vont synthétiser sous Pinfluence de différents facteurs, des prostaglandines E2, substances, on le sait maintenant bien, trés immunodépressives (1é, 33). Nous avons retrouvé chez l'animal de laboratoire des taux de PGE, plasmatiques voisins des 3.000 pg/ml Fig. 2). Le ról¿ des interleukines n'est pas non plus a négliger dans cette cascade de phénoménes, comme I'ont montré récermnent de nombreux auteurs (43).
Le deuxi¿me groupe de causes physiopathologiques est constitué par les phénoménes infectieux, eux-mémes conséquence mais aussi parfois cause de la dépression immunitaire. Endotoxine et interferon peuvent en étre responsables (32, 42).

Cette infection est patente dans le sang des animaux brúlés (18, 51), mais aussi dans leur rate (28 cultures bactériennes positives sur é0 rates analysées). Elle est beaucoup moins importante aprés excision de la nécrose tissulaire. Ceci tend á prouver, avee Phistologie, que la rate est un réservoir de germes, et que Phypersplénisme observé est d'origine inflanimatoire au début, puls infectieux par la suite (17).
Le troisiéme groupe de causes est inclus dans ce que l'ort peut appeler la maladie'du brúlé. Le stress et le catabolisme en sont les deux composantes.
On sait que les organes lympho'ides sont trés sensibles aux jeúnes, á Parnaigrissement ou aux grands processus cataboliques. La Fig. 3 montre que le phénoméne est important.
Le stress est responsable de Pélévation de certaines hormones cortico-stéroYdes: cortisol chez I'homme et le cobaye, corticostérone chez le rat. Leur élévation plasmatique entraine un phénoméne de dépression au niveau des organes lymphé¡des qui sont des organes cibles trés sensibles á ces hormones (14, 39).
La derniére grande cause de dépression est le traitement. Ninneman a montré que certains antiseptiques étaient responsables de perturbations immunitaíres, de méme que certains analgésiques opiacés. On sait qu'il en est de méme de différents anesthésiques ou de certains antibiotiques administrés á forte dose.

Fig. 3a Courbe de crois,sance: Groupe A: t~moins. Groupe B: brulés. Groupe C: brulés-excisés (P: poids lc jour du. sacrifice - poids A JO, en grammes). Fig. 3b Poids du thymus en pourcentage par rapport aux témoins.

Cette dépression immunitaire qyi suit un traurnatisme thermique grave ne semble pas monophasique, mais plutét pluriphasique comme le montre la Fig. 4, oti sont regroup&s différents é1éments d'analyse.
IL existe une dépression 1égére avant le meme jour, rate I&g&rement augment&e en volume, infection legere, réponse au PWM normale, synth&se d'anticorps in vitro tr&s faible, faux de prostaglandines peu élevé.
Apr&s le é&me jour, chez Panimal, la dépression est beaucoup importante, avec en particulier altération nette des deux fonctions lymphoc~ytaires, taux de PGE2 élevé, infection sévére.

En fonction de ce que nous avons dit jusqu'á présent, on est autorisé á penser que jusqu'au éérne jour, la dépression, minime, est due au stress et á la lég¿re élévation des PGE2, Cest la phase inflammatoire.
A partir du 7érne jour, on assiste á une phase toxique avec atteinte lympliocytaire globale, produits necrotiques dans une rate hypertropliique et PGE2 tr¿s élevés.
Assez curicusement, et de maniére inexpliquée, il existe entre ces deux phases une courte période, au éétne jour, oú tous les signes biologiques sont normaux.

La compréhension des phénom~nes physiopathologiques permet de mieux envisager un éventuel traitement curatif ou préventif de cette dépression immunitaire. La lutte contre le relargage des "toxines du brfilé" peut se faire de maniére préventive par 1'excision précoce de la nécrose, ou de mani&re curative par plasmaphérése. Dans le premier cas, on assiste A un retour A la normale des différentes fonctions immunitaires avec une diminution du pourcentage de suppression en coculture (é, 1é, 17).
La plasmaphérése elle n'est efficace d'apr&s Warden que si elle est pratiquée avant toute période infectieuse. Elle fait passer le taux de suppression de é3%, avant 1'échange plasmatique, A 28% apr&s 1'échange (44).
La lutte contre Finfection pent 8tre réalisée par la vaccination anti-pyocyanique. En 1979, nous avions montré qu'elle dormait un taux protecteur d'anticorps qui passait de 7% avant la vaccination A 43,5% apr&s la vaccination (36).
Dans le rn~me ordre d'idées, certains auteurs ont proposé l'utilisation de sérum hyperimmun de convalescents (12, 21), ou de gammaglobulines spécifiques ou non (2é, 28). Ces traitements sont actifs pendant les premiers jours mais ne dorment semble-t-il aucune amélioration d long terme sur la mortalité par rapport aux séries témoins.
Le traitement de base de la maladie du bralé, qui vise éventuellement d combattre les déperditions caloriques, telles que l'byperalimentation entérale ou parent&rale, s'av&re aussi pour les auteurs américains un bon moyen de combattre la dépression immunitaire ou l'infection (31).
Enfin, pour terminer il faut citer les nombreuses tentatives de restauration de l'immunité par des immunostimulants de tous ordres et de toutes origines , dont la liste scrait trop longue pour ftre enti&rement citée ici. Ils semblent dans certains cas relativement efficaces (3, 13, 27, 39).

Pour bien combattre l'immunod&pression du br&1é grave, il faut en cormaitre les mécanismes physiopathologiques. Ils sont nombreux et n'interviennent pas tous au ra~me moment par rapport d la brulure.
Ils sont parfois en relation avec 1'état local ou général du malade, parfois avec la thérapeutique entreprise. Pour régler ces probl&mes, il faut souvent savoir respecter un équilibre fragile. La moindre rupture de cet équilibre risque d'entrainer une infection grave, qui peut conduire A une septicémie fatale.

SUMMARY. In the treatment of the immune problems presented by seriously burned patients it is important to know the clinical and biological signs and to understand their causes and mechanisms. Without this knowledge it is impossible to initiate successful therapy for the septicaernic conditions deriving from the state of immune depression. The various signs are described and appropriate therapeutic methods are suggested.

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