Ann. Medit. Burns Club - vol. VI11 - n. 2 - June 1995

UTILISATION DE LA VANCOMYCINE CHEZ LE GRAND BRULE: POSOLOGIES NECESSAIRES LORS D'UNE ADMINISTRATION CONTINUE

Conil JW, Favarel R, Laguerre 1, Marty N.**, Brouchet A., Chabanon W*, Bodnar M., Roug6 R, Virenque Ch., Micheau Ph., Chavoin JR, Costagliola M.*

Département d'Anesthésie-Réanimation
* Service des Grands Brûlés
** Laboratoire de Bactériologie-Virologie
CHU, Rangueil, Toulouse, France

RESUME. Chez le grand brûlé, après l'administration de vancomycine en perfusion discontinue et à posologie usuelle (30 mg/kg), on observe très fréquemment une chute importante et rapide des taux sériques. Cette pharmacocinédque particulière "en dents de scie" avec des taux résiduels insuffisants pose le problème de l'efficacité de cet antibiotique temps-dépendant. A la suite des travaux concernant des patients de réanimation polyvalente, nous avons étudié les modalités d'administration de la vancomycine à débit constant chez 18 patients brûlés en moyenne sur 40% de la surface corporelle. Après avoir défini les taux sériques nécessaires pour traiter une infection à staphylocoques multirésistants chez ces patients immunodéprimés, nous analysons ici: les posologies nécessaires pour maintenir un taux sérique à une concentration active; les corrélations éventuelles entre les vancomycinémies, les paramètres caractérisant la brûlure, l'âge et la fonction rénale; et la tolérance clinique et biologique. L'intérêt de posologies initiales (40 rng/kg chez les malades de moins de 60 ans) supérieures à celles du sujet non brûlé est démontré au travers de l'analyse des cas cliniques. L'existence d'une altération de la fonction rénale contre-indiqué la méthode. Les auteurs insistent sur les avantages de ce mode d'administration qui en évitant la fluctuation des tax plasmatiques assure une meilleure efficacité.

Les staphylocoques sont actuellement les principaux responsables de l'infection des brûlures. La contamination de la peau par Staphylococcus aureus est fréquente et redoutable. Leur virulence' est surtout due à la sécrétion de nombreuses toxines et enzymes par les bactéries. Elle impose une optimisation de la thérapeutique, à la fois locale et générale, notamment une antibiothérapie bactéricide et prévenant l'émergence de variants résistants.
La vancomycine reste constamment efficace, vis-à-vis du staphylocoque. Il s'agit d'un antibiotique "tempsdépendant" dont l'activité est conditionnée par le temps d'action. La bactéricidie est lente, pou influencée par la quantité d'antibiotiques à condition que celle ci-atteigrie des valeurs thérapeutiques. La vancomycine présente chez le brûlé lors de l'administration discontinue d'une dose usuelle (30 mg/kg/j) une pharmacocinétique particulière en "dents de scie" avec des taux résiduels insuffisants.
L'administration continue, comme le montrent les travaux concernant des patients de réanimation, permet d'obtenir des taux sériques en plateau, supérieurs aux valeurs thérapeutiques. Nous avons analysé ces données chez le grand brûlé en définissant les Posologies nécessaires pour l'obtention de vancomycinémies adéquates.

Il s'agit d'une étude réalisée chez 18 patients hospitalisés durant la période 1991-1992 recevant de la vancomycine à débit constant.
Le but de ce travail est:

• de définir les posologies necessaires pour l'obtention de taux plasmatiques supérieurs aux taux résiduels insuffisants constatés lors d'une administration discontinue;

• d'observer les fluctuations de ces mêmes taux sanguins en fonction de variables cliniques et/ou biologiques;

• de surveiller la tolérance.

Les patients étaient caractérisés par les paramètres sui

• surface brûlée moyenne: 40%

• règle de Baux: 84 (écart type: 22)

• UBS: 102,2 (écart type: 82)

• âge: 44 ans (écart type: 17)

• poids: 63,4 kg (± 11, 8kg)

• ventilation artificielle chez 10 patients

Ils ont reçu une antibiothérapie anti-staphylococcique associant à la vancomycine, la pristinamycine dans 50% des cas, et l'acide fucidique ou la fosfornycine dans les autres cas.
Chez 70% des patients, une antibiothérapie anti-Gram négatif a été prescrite en raison de l'existence d'une infection polymicrobienne avec, dans 10% des cas, une association à un aminoside selon le protocole "Dose unique journalière" (durée maximale de traitement: 7 jours).
La vancomycine est administrée initialement à la posologie de 35 mg/kg, le motif de prescription étant soit une surinfection cutanée à potentiel septicémique' >5 Soit une septicémie (respectivement 90% et 10% des cas). Dans tous les cas, il s'agissait d'infections à staphylocoques méthicilline-résistants sensibles à la vancomycine (sensibilité appréciée sur boîte de Pétri par la méthode des disques: une souche sensible présente une concentration minimale inibitrice (CMI) inférieure à 4 mg/1).
La durée de traitement a été en moyenne.de 17 jours.
Les paramètres cliniques retenus pour l'étude des variations des vancomycinémies sont: la posologie, le BAUX, PUBS, l'âge, le sexe, le poids et la ventilation artificielle.
Les paramètres biologiques classiques (ionogramme plasmatique et urinaire, protidémie, glycémie, formulenumération sanguine, hémocultures, urée sanguine, creatininémie) ont été complétés par l'analyse du bilan hépatique.
L'efficacité du traitement antibiotique a été appréciée selon des critères cliniques (température, conscience, transit, hémodynamique, aspect des lésions) et des critères biologiques (FNS, comptages cutanés et autres données bactériologiques dont les hémocultures).
La technique de dosage de la vancomycine dans le sang utilise la polarisation de lumière fluorescente (TDX).
Les dosages ont été effectués initialement à la 48ème heure (plus de 5 demi-vies) après le début du traitement puis au 7ùme jour, 14ème jour et plus si nécessaire en fonction de l'évolution des taux sériques.

Ont été écartés de l'étude les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, ainsi que les malades perfusés par voie veineuse périphérique chez qui lors d'une administration à la seringue électrique l'extravasation de vancomycine (produit concentré) peut occasionner une chimionécrose.

L'étude statistique a recherché les coefficients de corrélation pour évaluer la liaison entre les taux sériques de vancomycine et les divers paramètres biologiques. Deux types de coefficients de corrélation ont été calculés: - le coefficient de corrélation de Bravais-Pearson - un coefficient de corrélation non paramétrique: le Tau de Kendall

Fig. 1 - Taux sériques en fonction de la posologie initiale. Fig. 2 - Corrélation vancornycinéinie/uréé = non significative.

Pour des posologies inférieures à 35 mg/kg/j, l'analyse des vancomycinémies à J3 (Fig. 1) montre dans 80% des cas des taux sanguins insuffisants "15 mg/1). Les seqls patients dont les taux sont supérieurs à 15 mg/1 sont âgés de plus de 58 ans. Il existe ainsi une variation des taux plasmatiques avec l'âge.
Pour des posologies de 3 mg/kg de vancomycine, 75% des taux sanguins resistent limites.
La recherche d'une éventuelle liaison entre les logarithmes des taux de vancomycine et PUBS ou le BAUX montre des tests non significatifs.Il existe une fluctuation modérée des taux sanguins de vancomycine à partir d'un BAUX > 85 et on retrouve une relation significative entre l'ensemble des logarithmes des taux sériques et l'âge.Il existe une liaison significative entre les logarithmes des taux sériques de vancomycine (lors du premier dosage de chaque malade) et ceux de l'urée (Fig. 2). Par contre, la liaison avec les logarithmes de la créatinine sanguine est négative mais le fait d'avoir exclu les insuffisants rénaux ne permet pas de conclure.La ventilation artificielle (qui modifie classiquement le volume de distribution) ne parait pas influencer la pharmacocinétique de la vancomycine; il en est de même pour les variations de la protidémie.L'évolution de la vancomycinémie dans le temps ne semble pas suivre de loi générale.L'étude des taux sériques pour chaque malade en fonction de l'évolution dans le temps ne permet pas de retrouver d'effet cumulatif (Fig. 3).

Nous avons, lors des l'étude, exercé une surveillance:

• clinique, qui n'a pas noté d'incidence relative aux effets secondaires de la vancomycine

• biologique, où les paramètres de surveillance n'ont pas été anormallement modifié par rapport à leurs perturbations habituelles chez le grand brûlé.

Fig. 3 - Evolution des vancomycinémies dans le temps à la recherche d'un effet cumulatif. Fig. 4 - Taux sériques en fonction de groupes de posologies (mg/kg).

La vancomycine est constamment efficace ~ur le staphylocoque.Elle possède une activité bactéricide temps-dépendante, est active sur les bactéries en phase de croissance et est sensible à l'effet inoculum. Ainsi, lorsque le germe responsable de l'infection présente une CMI limite, on peut être confronté à un problème d'adaptation posologique.Chez le volontaire sain, la pharmac ocin étique est décrite selon un modèle à trois compartiments: la demi-vie sérique est de l'ordre de 4 à 8 heures avec de grandes variations individuelles.La liaison aux protéïnes est de 55% chez le sujet tout venant; du fait de cette liaison modérée, la diffusion tissulaire est bonne.Chez le brûlé, deux protéïnes de transport présentent des variations importantes: l'albumine, qui est abaissée, et l'alpha 1 glycoprotéïne acide (protéïne inflammatoire), qui est augmentée.La vancomycine, molécule acide, se fixe préférentiellement sur l'alburnine9 et présente au cours de la brûlure une liaison aux protéïnes diminuée de l'ordre de 29%,10 ce qui est en faveur d'une bonne diffusion tissulaire.Cependant il n'existe pas d'étude validée documentant chez le brûlé la pénétration de cet antibiotique au niveau de la peau.Dans ces conditions, l'obtention de taux sériques à des valeurs thérapeutiques est une priorité et les modes d'administration de la vancomycine doivent être discutés.

L'administration discontinue chez le brûlé pose avant tout le problème de taux sériques limites voire insuffisants. Saux, Martin et Perrin,' Regnierl' et Regnier et Nkamll rappellent que l'administration de vancomycine chez un patient présentant une infection grave à staphylocoque doit permettre l'obtention de pics variant de 40 à 50 lig/mI avec des taux résiduels entre 10 et 15 pg/mI.Si dans certains travaux, des taux résiduels compris entre 5 et 10 pg/mI paraissent acceptables, cela ne concerne ni des infections graves, ni des patients aux défenses diminuées.Alors que chez le sujet normal deux injections de 1 gr à 12 heures d'intervalle, pour un staphylocoque dont la CMI est de 2 pg/ml, permettent d'obtenir une concentration active (quatre fois la CMI), il n'en est pas de même chez le brûlé qui présente une augmentation de la filtration glomérulaire. L'élimination de la vancomycine est essentiellement urinaire et se fait de façon rapide à 80% par filtration glomérulaire.1 Ainsi l'élimination de cet antibiotique est majorée chez le brûlé et les posologies doivent être augmentées.
Une étude portant sur 20 patients brûlés a démontré une augmentation importante de la clearance de la créatinine à 172 ml/mn/1,73M2 , et l'incidence sur la pharmacocinétique de certains médicaments, notamment l'élimination des aminosides.
Rotschafer,l Brater` et Garreltsl' ont retrouvé une clearance de la vancomycine en moyenne à 90 ml/mn et, en corollaire, les doses de vancomycine ont du être augumentées à 41 mg/kg/j par rapport aux patients non brûlés recevant 30 mg/kg/j.
Rybakll a montré une clearance de vancomycine supérieure à la clearance rénale et la nécessité de posologies de 43 mg/kg/j.Une dernière étude" a comparé un groupe témoin à un groupe de brûlés. Chez ces derniers il a fallu augmenter les posologies (en moyenne de 77%) et rapprocher les perfusions, afin d'obtenir des vancomycinémies proches dans les deux groupes.
Ainsi, il existe chez le, brûlé une tendance à la chute rapide des concentrations sériques en deça des concentrations actives. Cette chute est liée à l'augmentation de la clearance du produit et non à une modification du volume de distribution (la vancomycine étant peu liée aux protéïnes plasmatiques, les variations du Vd sont minimes)
Les particularités pharmacocinétiques chez le brûlé, le caractère temps-dépendant de la vancomycine, l'expérience clinique de bactériémies à S. aureus persistantes malgré un traitement adéquat en administration discontinue, les travaux récents concernant le continu, témoignent de l'intérêt d'une administration à débit c ' onstant. Il n'en demeure pas moins que des arguments à l'encontre du débit continu existent; il s'agit en particulier de l'existence d'un effet post- antibiotique qui pour le S. aureus serait de l'ordre de 2 à 4 heures in vivo avec la vancomycine.

Lucet," en réanimation chirurgicale, a montré que lors d'une association de vancomycine avec un autre antibiotique (rifampicine) des taux résiduels bas de vancomycine "15 pg/ml) favorisaient l'émergence de mutants résistant au deuxième antibiotique. L'on peut d'ailleurs se demander si l'apparition dans certains services de souches sensibles uniquement à la vancomycine n'est pas liée à des "dosages" inadéquats de cette dernière, c'est à dire à une monothérapie de fait par l'antibiotique associé (les amistaphylococciques type rifampicine, fosfomycine, acide fucidique, voire fluoroquinolones, en monothérapie sont des antibiotiques à haut taux de mutation).
Ainsi, lors d'une infection sévère, on peut conseiller des taux résiduels non pas égaux à quatre fois la CMI standard mais supérieurs à 15 pg/mI.
Une des premières études françaises" concernant l'utilisation de vancomycine en perfusion continue chez des patients de réanimation proposait des taux sanguins entre 20 et 30 mg/l. Cependant, chez les patients présentant des taux plus élevés, on relevait une tendance à la baisse de la clearance de la créatinine, sans conséquence toutefois sur l'évolution de la maladie.
Les CMI pour la vancomycine concernant les staphylocoques vont de 0,5 à moins de 8 pglml, donc toutes les souches sont soit sensibles soit "intermédiaires" .
Si l'on considère que les taux sériques résiduels (ce sont les seuls qui comptent pour un antibiotique tempsdépendant) doivent être au moins égaux à quatre fois la CMI, cela nous ramène pour une souche sensible à quatre fois 4 pg/mI, soit 16 pg/mI. Pour la majorité des S. aureus les CMI sont de l'ordre de 1 à 2 ~tg/Inl, mais la plupart des auteurs conseillent des taux plasmatiques supérieurs à 15 pglml. En effet, ils considèrent que l'obtention d'une diffusion tissulaire adéquate et d'une bactéricidie réelle au sein de l'infection impose, lors d'infections sévères, des vancomycinemies de l'ordre de six à dix fois la CMI. L'ensemble de ces données nous a amenés à définir un taux thérapeutique de vancomycine compris entre 15 et 20 pg/mI, et ceci en accord avec les résultats concernant les patients des services de réanimation polyvalente.
Lors d'une administration à débit constant, Goulet22 a évoqué chez l'enfant non brûlé l'interêt de l'administration d'une dose dite "de charge" durant la première heure de traitement. Mais le recul est insuffisant pour savoir si cette attitude permet un meilleur contrôle de l'infection. Notre protocole ne comporte pas de "bolus initial".
L'analyse de nos résultats amène les commentaires suivants:
Malgré une posologie initiale de 35 mg/kg/j, l'objectif thérapeutique (un taux plasmatique supérieur à 15 pg/ml) n'est pas atteint dans 62% des cas. De plus les seuls patients pour lesquels les concentrations souhaitées étaient obtenues étaient âgés des plus de 55 ans ou avaient reçu une posologie initiale de l'ordre de 40 mg/kg/j. Une analyse plus détaillée de l'histogramme relatif à l'élévation de la vancomycinémie en fonction de la posologie initiale (Fig. 4) montre que dans tous les cas sauf un (individualisé du fait d'un écart type trop important) la moyenne des taux sériques est inférieure à 20 pg/ml et dans plus de 50% des cas à 15 pg/ml (Fig. 1 et 4).
En pratique:
dans onze cas nous avons été amenés à augmenter la posologie (à 40 mg/kg)
dans deux cas elle a été diminuée (à 35 mglkg)
dans les cinq derniers cas, la posologie initiale a été conservée. Parmi ces cinq patients, deux ont présenté des taux sériques insuffisants au deuxième contrôle et une adaptation posologique a été nécessaire.
Pour obtenir les mêmes concentrations actives en administration discontinue chez le brûlé, Garreltsl' propose des valeurs supérieures à 50 mg/kg/j sans obtenir toutefois des taux supérieurs à 15 p g/mI (de l'ordre de 10,5 p g/ml).

Effets secondaires
Nous n'avons pas observé de "Red man syndrome", complication favorisée par une administration en perfusion trop rapide et/ou par une insuffisance de purification du produit.
Aucune réaction générale type élévation de la température, urticaire ou hypotension n'a été constatée.

Toxicité
Otoxicité: aucun signe d'ototoxicité n'est rapporté ici, mais il s'agit d'une appréciation clinique et non d'un suivi audiométrique. Il faut toutefois rappeler que d'après les données de la littérature, l'ototoxicité est rare, voire exceptionnelle. Les seuls cas décrits étaient en relation avec des surdosages (taux sériques > 80 pg/ml) et/ou en association avec des aminosides mal dosés.
Hépatotoxicité: nous avons pu noter dans quatre cas une élévation des TGP > 200 Ul, avec retour vers la normale dans tous les cas.
Néphrotoxicité: aucun de nos patients n'a présenté d'altération de la fonction rénale. L'étude statistique retrouve une corrélation entre les vancomycinémies et le taux d'urée, ceci en terme de logarithme (et non pas en valeur absolue). Mais le problème reste posé d'une corrélation inverse: il est à noter cependent à J21 que la moyenne des taux d'urée était de 10,8 mmol/1 (normale: 2,5-7,5) alors que la créatininémie était normale.
Parmi les principles causes d'augmentation de l'urée on décrit les régimes riches en protéines, les états d'hypercatabolisme, la présence de sang dans le tube digestif, et l'insuffisance rénale. Les deux premières étiologies sont constamment présentes chez le brûlé, et peuvent très bien expliquer cette augmentation modérée et sans conséquences.
Lorsque l'on compare ces résultats à ceux de la littérature, qui ne concernent pas le grand brûlé, un certain nombre de données doivent être énoncées:
Wysockil en milieu de réanimation sur un groupe de 29 patients a observé chez sept malades une baisse de la clearance de la créatinine et une augmentation de la créatininémie (+30%). Ces derniers patients avaient non seulement un traitement long (,supérieur à 20 jours) mais aussi des vancomycinémies très élevées (valeur max.: 46 ± 24 mg/1). Chez les autres malades qui avaient des taux sériques de l'ordre de 23,4 ± 3,8 mg/l, aucune altération rénale n'était observée.
Par rappport à l'administration discontinue, ConyMakhoU121 chez des patients neutropéniques a montré une moindre néphrotoxicité (à posologie entraînant les mêmes taux thérapeutiques) avec une administration à débit constant.
Ainsi, il apparait que la tolérance rénale est bonne lors d'une administration à débit constant, à condition de ne pas atteindre des taux sériques excessifs. A travers notre expérience, en tenant compte des données bactériologiques et de la fréquence d'une polyantibiothérapie, on ne doit pas dépasser a priori des taux de 25 p g/mI.
Une surveillance de la fonction rénale dans ce contexte de réanimation lourde est nécessaire. Une augmentation de la créatininémie implique l'arrêt de ce mode d'administration ainsi qu'une adaptation posologique selon les rùgles définies par Rice.`

L'administration de vancomycine à débit continu chez le brûlé évite les fluctuations des taux plasmatiques, peu souhaitables pour un antibiotique temps-dépendant.
L'objectif est d'atteindre des taux sériques compris entre 15 et 20 pg/mI. Des taux excessifs supérieurs à 25 pg/ml doivent être évités car ils pourraient être source de diminution de la clearance de la créatinine.
Pour ce faire la posologie initiale (chez le sujet de moins de 60 ans) est supérieure à celle du sujet non brûlé, de l'ordre de 40 mg/kg.
L'existence d'une altération de la fonction rénale, mode essentiel d'élimination de la vancomycine, contreindique formellement l'administration à débit constant.
Il existe par ailleurs des variations inter- et intra-individuelles qui imposent un monitorage des vancomycinémies. Si l'administration à débit continu doit améliorer la qualité de la thérapeutique, des questions demeurent sans résponse: il s'agit notamment de l'importance de la diffusion tissulaire et de la réduction éventuelle de la durée du traitement. Un travail prospectif devrait permettre de répondre en partie à ces interrogations.

SUMMARY. In severely burned patients a considerable and rapid drop in serum concentrations is very frequently observed after administration of a discontinuous perfusion of vancomycin at the usual posology (30 ing/kg). This irregular "saw-tooth" pharmacokinetic leads to insufficient residual rates and interferes with the effectiveness of this time-dependent antibiotic. In the light of research on patients in intensive care, we studied the modalities of constant-rate administration of vancomycin in 18 patients with 40% BSA burns. After establishing the serum concentrations necessary for the treatment of a multiresistant Staphylococcus infection in these immunodepressed patients, we also analysed the dosage necessary for maintenance of a serum level with active concentration; the possible correlations between vancomycinaemia, characteristic burn parameters, age and renal function; and clinical and biological tolerance. The advantage of higher initial dosages (40 mg/kg in patients aged less than 60 years) than those administered to unburned patients is demonstrated through the analysis of clinical cases. Impaired renal function is a counterindi cation to the method. The authors are convinced of the advantages of this method of constant-rate administration, which prevents fluctuations in the plasma rates and ensures better efficiency.

1. Avril JL., Dabernat H., Denis F., Monteil H.: Staphylococcus. In: "Bactériologie clinique" (2ème édition), 1: 9-30, Ellipses, 1992.

2. Krogstad D.J., Moellering R.C., Greenblatt DJ.: Single dose kinetics of intravenous vancomycin. J. Clin. Pharm., 20: 197-201, 1980.

3. Rotschafer J.C., Crossley K., Zaske D.E. et al.: Pharmacokinetics of vancomycin: observations in 28 patients and dosage recommendarions. Antimierob. Agents Chemother., 22: 291, 1982.

4. Bouhaut F.: "Septicémie à Staphylococcus aureus chez le brûlé grave: facteurs de risque septicémique". Thèse n' 87 TOU 3 1344,26-7,1987.

5. Echinard Ch., Latarjet J.: "Les Brûlures". Masson, Collection Abrégés de Médecine, mai 1993.

6. Mallet M. N.: Bactériostase, bactéricidie, CMI-CMB, étude des associations d'antibiotiques. In: Martin C., Gouin F.:"Antibiothérapie en réanimation et chirurgie", 281-303, Arnette,1992.

7. Watanakunakorn C.: In vitro selection of resistance of Staphylococcus aureus to teicoplanin and vancomycin. J.Antimicrob. Chemother., 22: 739-7, 1988.

8. Saux P., Martin C., Perrin G.: Les glycopeptides. In: Martin C., Gouin F.: "Antibiothérapie en réanimation et chirurgie", 195-203,Amette, 1992.

9. Zokufa H.Z., Solem L.D., Rodvold K.A. et al.: The influence of serum albumin and alpha-1-acid glycoprotein on vancomycin protein. J. Bum Care Rehabil., 10: 425, 1989.

10. Rice T.L.: Simplified dosing and monitoring of vancomycin for the burn care clinician, Burns, 18: 355-61, 1992.

11. Il. . Regnier B.: Antibiothérapie des infections à staphylocoques. In:Régnier B., Brun-Buisson Ch.: "L'infection en réanimation", vol.10, 217-29, Masson, Collection d'Anesthésiologie et de Réanimation, 1988.

12. Regnier B., Nkarn N.: Le staphylocoque. Ses défis, notre riposte en 1984. Mapar, Bicètre, 233-63, 27 oct. 1984. Loirat P., Rohan J., Baillet A. et al.: Increased glomerular filtration rate in patients vhth major burns and its effect on the pharmacokinetics of tobramycin. N. Engl. J. Med., 299: 915, 1978.

13. Brater D.C., Bawdon RE., Anderson S.A. et al.: "Vancomycin elimination in patients with burn injury". Clin. Pharm. Ther.,

14. Garrelts J.C., Peterie J.D.: Altered vancomycin dose vs. serum concentration relationship in burns patients. Clin. Pharm. Ther., 44: 913, 1988.

15. Rybak M.J., Albrecht L.M., Berman J.R. et al.: Vancomycin pharmacokinetics in burn patients and intravenous drug abusers. Antimicrob. Agents Chemother., 34:792, 1990.

16. Dutertre J.P., Giraudeau F., Dhennin Ch., Breteau M.:Pharmacoeinétique chez les brûlés. Réan. Urg., 1: 284-90, 1992.

17. Martyn J.A.J., Abernethy D.R., Greenblatt D.J.: Plasma protein binding of drugs after severe burn injury. Clin. Pharm. Ther., 35; 535-9, 1984.

18. Lucet J.C., Bedos J.P., Décré D., Wolff M., Buré A., Regnier B., Vachon F.: Emergence de la résistance à la rifampicine au cours du traitement parvancomycine-rifampicine des infections graves à Staphylocoque doré. In: "Vancocine R en 1991 pour une utilisation optimisée", p. 7. Symposium organisé par LILLY France sur la vancomycine LILLY.

19. Wysocki M., Wolff M., Pean Y., Trie L., Gertner J., Millet H., Herman B.: Traitement des infections graves à staphylocoque par perfusion continue de vancomycine: tolérance rénale. Abstract communication, p. 208. RICAI, Paris, dée. 1991.

20. Martin C., Perrin G., Denis J.P.: Choix d'une antibiothérapie pour le traitement d'une infection à staphylocoque. In: Martin C., Gouin F.: "Antibiothérapie en réanimation et chirurgie", 367-77, Arnette, 1992.

21. Goulet 0., Gaillard J.L.: Antibiothérapie systemique dans les infections sur cathéter veineux central chez l'enfant. Nutr. Clin. Métabol., 5: 113-8, 1991.

22. Cony-Makhoul P., Dufoir T., Saux M.C., Reiffers J.: Diffèrent modalities of vancomycin administration in neutropenie patients. 18th Int. Cong. Chemiotherapy, Stockholm, June-July 1993.

23. Manelli J.C., Garabedian M.: Contamination de la peau brûlée". In: "Reanimation et médicine d'urgence". Expansion Scientifique Française. Société de Réanimation de langue française, 164-178, 1987.

MBC - PREVENTION CAMPAIGN

The MBC, in the context of the activities laid down in its statute and intended to promote burn prevention campaigns, has produced the following videotapes: - The Prevention of Burns in Children - The Prevention of Electrical Burns in Everyday Life - The Prevention of Electrical Burns at Work - The Prevention of Industrial Disasters - How to Defend ourselves from Fire - How to Defend ourselves from Forest Fire The tapes have been dubbed in English, French, Arabic, Italian, Spanish, Greek and Turkish and come in two versions, U-MATIC and VHS. All the tapes are available entirely free of charge to MBC Members who apply in writing to receive them explaining their reasons and undertaking to use them exclusively to promote a burn prevention campaign in their respective countries. Applications must be forwarded to the MBC Secretariat.