% vol = 1 number = 3 prevlink = 141 titolo = "LES PERTURBATIONS GENERALES DE LA PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET BRÛLE" data_pubblicazione = "November 2000" header titolo %>
RÉSUMÉ
La pharmacocinétique des médicaments est presque toujours étudiée chez le volontaire sain. En pratique clinique, elle est fortement influencée par les conditions physiopathologiques du patient. Notre revue bibliographique tente d'établir les modifications potentiellement retrouvées chez le patient brûlé, prévisibles de façon théorique à partir des modifications décrites au cours des phases précoces et tardives de la brûlure. Les quatre grandes étapes de la pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et élimination) sont passées en revue. Les hypothèses avancées sont, dans la mesure du possible, confirmées ou infirmées à partir des données disponibles dans la littérature. Des tableaux récapitulent les observations pour les grandes classes thérapeutiques telles que antibiotiques, anti-ulcéreux, analgésiques, myorelaxants, anxiolytiques et anti-arythmiques.
La brûlure est une destruction du revêtement cutané, voire des tissus sous-jacents, consécutive à l'action d'agents thermiques, électriques, chimiques ou de radiations. Ce traumatisme local va devenir rapidement un phénomène général. Au plan lésionnel on peut opposer: - les brûlures cutanées partielles soit superficielles (premier et deuxième degré superficiel), soit profondes (deuxième degré profond): elles peuvent épidermiser (à l'exception de certaines lésions de deuxième degré profond), en l'absence d'infection, grâce à une procédure thérapeutique
locale dite de " cicatrisation dirigée "; - les brûlures cutanées totales (troisième degré): elles ne peuvent cicatriser qu'après excision chirurgicale suivie d'une greffe [1]. Dans tous les cas, il se produit localement une réaction inflammatoire avec libération de médiateurs de l'inflammation (histamine, kinines, prostaglandines, P.A.F-acéther, cytokines dont J'IL 1 et l'IL6). Cette réaction va ainsi s'exporter et, en fonction de l'étendue et de la profondeur des lésions, entraîner une maladie générale qui se déroule en deux phases:
Une phase initiale " hydro-électrolytique " marquée par des perturbations hémodynamiques dues à une exhémie plasmatique à l'origine d'un oedème interstitiel et d'exsudats lésionnels. Au cours de cette phase, d'une durée de 24 à. 36 heures, le traitement médical est centré sur la correction de I'hypovolémie : le débit cardiaque reste abaissé et les résistances vasculaires systémiques sont élevées. Après injection infra-veineuse unique d'un médicament, le pic de concentration sérique est plus élevé et la diffusion tissulaire médiocre. Ce profil pharmacocinétique a des conséquences sur la conduite de la thérapeutique durant laquelle des injections répétées de faibles posologies sont préférables.
Une phase secondaire " métabolique " caractérisée par une augmentation majeure des besoins métaboliques, un risque infectieux très élevé et de profondes perturbations pharmacocinétiques qui relèvent d'un ensemble de deux grandes causes. En premier lieu, l'installation d'un profil hémodynamique de type hyperkinétique où débit et index cardiaques sont constamment augmentés. L'élimination des différents médicaments et des éventuels métabolites actifs est majorée. Toutefois, une insuffisance hépatique ou rénale parfois présente du fait de l'état septique, peut interférer en sens inverse sur l'élimination des agents pharmacologiques. En second lieu, la distribution des médicaments va être influencée par les modifications des protéines plasmatiques. L'hypoprotidémie est constante, précoce et durable. Au cours de la phase initiale, elle est due à une perte protéique intense (phénomène de trou capillaire).
Durant la phase secondaire, elle est liée à une redéfinition des priorités métaboliques, sous la dépendance des modifications endocrines et des cytokines.
On observe alors une augmentation de la synthèse des protéines inflammatoires (fibrinogène, orosomucoïde, protéine C réactive) et une inhibition de la synthèse desprotéines nutritionnelles (albumine, préalbumine,transferrine): la concentration d'albumine plasmatique est diminuée, celle de I'orosomucoïde est augmentée (taux multipliés par 2 ou 3). Il s'ensuit des conséquences opposées suivant les caractéristiques de liaison des médicaments aux protéines plasmatiques [2].
La pharmacocinétique décrit les quatre grandes étapes du devenir d'un médicament, absorption, distribution, métabolisme et élimination. Nous nous sommes intéressée successivement à ces différentes phases. Peu de références bibliographiques sont disponibles sur ce thème. De plus, la littérature est très inégale, avec des études réalisées chez un petit nombre de patients et une hétérogénéité physiopathologique importante entre les patients. Il s'agit toujours d'études ouvertes, non randomisées prospectives ou non. Le plus souvent, il n'existe pas de groupe témoin et les résultats sont comparés à ceux de la littérature.
L'influence de la brûlure sur l'absorption intestinale des médicament est controversée et peu de travaux s'y sont intéressés.Durant la phase précoce de la brûlure, la réduction des flux sanguins locaux due à la réponse cardiovasculaire accompagnée d'une hypovolémie réactionnelle, est susceptible de réduire l'absorption desmédicaments administrés par voie orale. En effet, le passage de la lumière intestinale vers le sang s'effectue le plus souvent par un mécanisme de diffusion passive régie par la différence de concentration de part et d'autre de la membrane. La réduction du débit sanguin a pour effet de réduire cette différence [3] et peut donc réduire et/ou ralentir l'absorption des médicaments diffusant facilement. En dépit de cet aspect théorique, différents auteurs ont montré durant la phase précoce suivant la brûlure une augmentation de l'absorption du lactulose [4, 5] et du polyéthylène glycol 3350 [6]. Ces résultats contra dictoires peuvent s'expliquer par des observations chez le rat montrant une destruction de l'épithélium intestinal [7]. Ceci ne présente qu'un intérêt théorique dans la mesure ou durant cette période les traitements ne sont que rarement administrés par voie orale. Par contre, le passage de bactéries intestinales vers la circulation sanguine est un mécanisme bien décrit et il a été mis en évidence une relation entre l'altération de la perméabilité intestinale et la susceptibilité à l'infection [8].
Au cours de la phase tardive, l'augmentation des débits sanguins locaux du tractus digestif est susceptible d'augmenter le gradient de concentration et de favoriser l'absorption selon Bonate [3].
Pour les molécules diffusant aisément, ceci ne présente probablement pas de conséquence clinique majeure.Ziegler et al ont montré une augmentation significative de l'absorption du lactulose chez des patients brûlés depuis 15 à 18 jours [4].
Par contre, le débit sanguin hépatique est un paramètre influençant la biodispombilité de certaines molécules. En effet, les substances présentant un effet dit "de premier passage hépatique" sont l'objet d'un fort métabolisme lors de leur passage au niveau du foie alors qu'elles n'ont pas encore atteint la circulation générale. La fraction de médicament non épurée et qui parvient dans la circulation générale définit la biodispombilité de la molécule. Les variations dedébit sanguin sont démontrées, quelqu'en soit leurorigine, comme influençant significativement la biodisponibilité des molécules à fort coefficient d'extraction hépatique. De nombreux exemples de la littérature illustrent ce mécanisme. Il semble donc prévisible que lors de la phase précoce de la brûlure,la baisse de débit sanguin ait pour conséquence une augmentation de la biodisponibilité de molécules telles que la lidocaine, le propranolol, l'alprénolol, la mépéridine, la morphine et qu'au contraire unemoindre fraction de la dose administrée atteigne la circulation générale lors de la phase tardive du processus II a été rapporté une diminution du pH gastrique parhypersécrétion de protons suite à. la brûlure [ 10], cette variation peut modifier la dissolution des for mes galéniques [3]. Par ailleurs, ceci peut influencer la distribution entre forme ionisée et non ionisée du médicament. Bien que seule la forme non ionisée puisse être absorbée, il s'agit probablement d'une hypothèse d'école sans grande conséquence clinique.
En effet, le ang s'effecle diffusion °,ntration de ion du débit rence [3] et >rption des épit de cet rit montré 'e une aug4, 5] et du ats contra)servations épithélium térêt théode les trais par voie ntestinales lisme bien pion entre et l a sus-
<% immagine "Fig. 1","gr0000001.jpg","Facteurs de perte lors de la phase d'absorption intestinale d'après Rowland et Tozer [9]",230 %>2) Après administration percutannée
L'absorption des médicaments par voie percutanée est limitée par le stratum corheum chez le sujet sain. Celui-ci agit comme une barrière, ce qui implique que le principe actif atteint la circulation générale par diffusion passive. Celle-ci est régit par la loi de Fick et influencée par la température, le degré d'hydratation du stratum corneum, le pH et les caractéristiques de la molécule. La destruction de la couche cornée induit obligatoirement une augmentation de l'absorption.
Cette atteinte doit faire évoquer un risque d'effets indésirables [11-13] et plusieurs exemples sont décrits. Après administration de polyvidone iodée, il a été rapporté une acidose métabolique prolongée chez des patients sévèrement brûlés [13]; une insuffisance rénale nécessitant une dialyse péritonéale [14] et il faut également signaler une corrélation entre la quantité d'iode absorbée et la surface brûlée [15]. Par ailleurs, il a été décrit une ototoxicité avec diminution de l'acuité auditive après administration de gentamicine crème [16]; et des convulsions chez l'enfant après application de compresses contenant du camphre [17].
On distingue classiquement en pharmacocinétique, les molécules fortement et faiblement liées aux protéines plasmatiques. Il faut garder à l'esprit un grand principe: " Seule la fraction libre est active et diffusible ". Les conséquences directes d'une augmentation de la concentration de forme libre d'un médicament sont une plus grande quantité disponible pour agir (efficacité et/ou toxicité augmentées) mais aussi pour être distribuée et éliminée.
En ce qui concerne les substances peu liées aux protéines plasmatiques, une variation de la concentration protéique n'a que peu de conséquence car le passage par exemple de 50 à 55 % de forme libre ne représente qu'une augmentation de 10 %. Celle-ci ne sera jamais cliniquement significative. Au contraire, lorsque la fraction liée diminue de 99 % à 96 %, la concentration en forme libre active et diffusible se trouve multipliée par trois avec toutes les conséquences potentielles qui en découlent en terme d'activité et de toxicité. Les molécules fortement (plus de 95 %) liées aux protéines plasmatiques sont réparties en deux familles, les substances acides faibles et neutres qui se fixent préférentiellement à. l'albumine et les substances bases faibles se liant à l'alpha 1 glycoprotéine.
Une baisse de l'albuminémie a été décrite par Dan tels et al durant les cinq premiers jours suivant la brûlure avec une concentration moyenne de 23 g/L pour une valeur normale de 40 g/L et quelques patients atteignant la valeur critique de 10 g/L [18]. D'autres auteurs [19] ont modélisé la fuite protéique durant les trois premiers jours selon l'équation suivante
Perte protéique (g/jour) = 1.2 x Surface corporelle (ml x pourcentage de brûlure
Pour des acides faibles et les substances neutres tels que la phénytoïne [20], l'acide salicylique [21], les sulfonyl-urées [22], la warfarine [21 ] et probablement la ceftriaxone et l'acide fusidique ainsi qu'une base faible comme le diazépam [22], il a été démontré une augmentation de la fraction libre chez le brûlé une semaine après l'agression. La fixation du diazépam et de l'acide salicylique était encore significativement perturbée à 3 semaines. Pour le diazépam, cette augmentation est due à l'hypo-albuminémie, mais n'affecte pas la clairance de la substance [22]. Dans le cas de la phénytoïne chez le rat [20] et du lorazépam chez l'Homme [23], une augmentation
conjointe du volume de distribution et de la clairance a été mise en évidence; toutes deux dues à l'augmentation de la fraction libre circulante.
L'alpha 1-glycoprotéine peut voir sa concentration doubler lors de la phase aiguë [21]. Pour des bases faibles telles que I'imipramine [22], la lidocaïne [24], la quinidine [24], la mépéridïne [21] et le propranolol, il a été démontré à. une semaine, une baisse de la fraction libre par augmentation de la concentration d'alpha 1 glycoprotéine acide chez le rat ou chez l'Homme. Ces résultats perduraient à 3 semaines pour la lidocaïne et le propranolol. On peut en déduire une diminution de la distribution par rétention au niveau du compartiment vasculaire [22].
La distribution d'un médicament est régie par les propriétés physico-chimiques intrinsèques de la molécule et par les caractéristiques de l'individu.
La capacité à diffuser à travers les membranes est essentiellement due à la lipophilie relative et à la taille de la molécule. Son affinité pour les différents tissus de l'organisme intervient également. Malheureusement peu de données sont disponibles car les études de distribution tissulaire sont techniquement difficiles et souvent réservées au développement pharmaceutique. Enfin, l'affinité de la molécule pour les protéines plasmatiques est un facteur important et plus facile à évaluer.
Parmi les paramètres conditionnant la distribution et liés à. l'individu, il faut retenir la concentration des protéines circulantes fixatrices, les débits sanguins locaux et la composition des différents tissus. Nous avons vu que tous ceux-ci sont affectés chez le patient brûlé : fuite de l'albumine plasmatique par augmentation de la perméabilité capillaire [19], augmentation de l'alpha 1 glycoprotéine acide par activation de la cascade des protéines de l'inflammation, variations des débits sanguins et profondes modifications structurales des tissus brûlés. De plus des modifications allostériques des protéines pouvant affecter leur affinité pour les médicaments ont été évoquée [25]. Enfin, dans le contexte de I'hyper catabolisme, la formation de substances endogènes telles que la bilirubine et les acides gras libres peuvent induire un mécanisme de compétition pour la fixation protéique.
La diminution des flux sanguins circulants due à la réponse cardio-vasculaire durant la phase aiguë est susceptible de réduire la capacité et/ou la vitesse de diffusion des médicaments pouvant ainsi en retarder l'efficacité. De plus l'oedème et la perméabilité capillaire conduisent à une augmentation de l'extravasation des molécules médicamenteuses [26].
Le volume de distribution est un paramètre pharmacocinétique important, en particulier pour définir la dose de charge des substances administrées en vue d'obtenir des concentrations efficaces le plus rapidement possible. Toute variation du volume de distribution peut retentir sur la dose de charge a administrer; en pratique, seules les molécules présentant un petit volume de distribution (moins de 30 L) sont à. prendre en compte. Une augmentation du volume de distribution a été rapportée pour les béta-Iactamines, les aminosides et l'énoxacine [26].
<% createTable "Table I","Variations du volume de distribution chez le brûlé d'après Dutertre et al [27]","§1,5§Volume de distribution (L/kg)@;#Médicament;#Brûlés;#Témoins;#sujets sains;#variation %@;Phénytoïnc;1,01;0,82;0,8;23@;Théophylline;0,57;0,5;0,5;14@;Pentoharbital;1,2;1,21;1;0,8@;Quimdfnc (a);3,45;4,58;2,5;-25@;Lidocaïnc (a);1084;2,52;3;-27@;Lorazbpam;2,66;1,39;1,5;91@;Tobnmycine;0,23;0,28;0,25;-18@;Vancomycinc ;0,51;0,5;0,6;0,3@;imétidinc;1,38;-;1,3;6@;Fosfomycinc;0,56-0,50;-;0,3;87-67@;Péromcine;1,17;1,13;-;3@;Ceftu7idimc;0,38;-;0,25;52@;A7locilline;0,37;-;0,2;83@;Amikacinc;0,50-,042;-;0,25;100-68@;Atracurium;0,17;3.36;-;14","",4,350,true %>Comme nous l'avons déjà suggéré pour l'effet de premier passage hépatique, la clairance hépatique d'une substance est fonction de différents facteurs: le débit sanguin hépatique, la fraction libre circulante et les capacités métaboliques intrinsèques. On distingue classiquement trois catégories de substances en fonction de leur coefficient d'extraction hépatique fort, faible ou intermédiaire. Ce découpage permet de mettre en évidence sur le plan mathématique l'influence des différents facteurs dans la clairance hépatique.
CdH = QH X EH = QH X f, X Cl int/QH + fu X CLin
" %>avec
ClH : clairance hépatique
QH : débit sanguin hépatique
EH : coefficient d'extraction hépatique
fu : fraction libre
Clint: Clairance intrinsèque
x : multiplié par...
Si le coefficient d'extraction hépatique est supérieur à 70 °/o, on peut assimiler la formule à CIH U QH et donc seules les variations de débit sanguin hépatique joueront. Si le coefficient d'extraction hépatique est inférieur à 30 %, on peut assimiler la formule à CIH U fu x CI in et ce sont la fraction libre et les capacités métaboliques intrinsèques qui influenceront le comportement de cette clairance. Enfin, si le coefficient d'extraction est intermédiaire, la formule n'est pas simplifiable et tous les paramètres interviennent. En pratique, il a été démontré une augmentation du débit sanguin hépatique d'un facteur 2 environ chez des patients brûlés, au cours des trois premières semaines [28]. II est donc extrêmement probable que la clairance de substance à fort coefficient d'extraction hépatique soit augmentée comme cela a été démontré pour la lidocaïne en apesanteur simulée [29].
Très peu de données sont disponibles en ce qui concerne les variations métaboliques chez le patient brûlé. Des modifications ont été décrites pour le lorazépam [23] et le propofol [30]. Les réactions métaboliques de types 1 sont définies comme des réactions d'oxydation, de réduction ou d'hydroxylation et impliquent essentiellement les cytochromes P450. Elles sont considérés comme plus altérées que les réactions de type Il (conjugaison, sulfatation...) [31 ]. Peu d'arguments cliniques sont disponibles sur ce sujet. Il a tout de même été décrit dans une étude rapportée par Czaja et al une atteinte hépatique clinique et/ou biologique chez 58 % des patients brûlés [32]. Selon Bonate, il est clair que les réactions de phase 1 sont significativement réduites par diminution des activités enzymatiques [3]. Cette affirmation s'appuie sur différentes études chez l'animal. Le pentobarbital et le trichloro-éthanol présentent une durée d'activité significativement augmentée chez le rat brûlé [33]. Les mêmes auteurs ont montré chez le rat une diminution de la clairance et un allongement de leur demi-vie d'élimination de molécules fortement éliminées par voie hépatique, telles que le pentobarbital, la quinidine et la lidocaine [24].
L'administration d'azathioprine prévient ces conséquences métaboliques chez le rat, indiquant ainsi que la dépression enzymatique est probablement due à. l'exacerbation de la réponse immunitaire. Au contraire, les paramètres pharmacocinétiques de la théophylline, métabolisée à 50 %, ne sont pas modifiés chez le rat [24].
Globalement, les résultats obtenus pour les molécules a faible coefficient d'extraction hépatique indiquent que la clairance hépatique est diminuée en dépit de l'augmentation de fraction libre [26].
1) Excrétion rénale
L'excrétion rénale des médicaments semble affectée de façon variable selon le stade d'évolution de la pathologie. En effet, au cours de la phase aiguë, la réduction des débits sanguins est importante et entraîne une diminution du flux sanguin rénal. La filtration glomérulaire étant toujours directement reliée à la perfusion de l'organe, une diminution de la clairance par filtration glomérulaire est inéluctable.
Il est par contre nécessaire de se souvenir que la clairance rénale d'un médicament est la résultante de trois mécanismes : filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaires. La filtration glomérulaire est un phénomène constant pour les molécules de taille suffisamment petite, ce qui représente la très grande majorité des médicaments. Au contraire la sécrétion et la réabsorption dépendent des propriétés
de chaque molécule médicamenteuse. Par conséquent, les produits éliminés essentiellement par filtration glomérulaire verront leur clairance rénale décroître dans les premiers temps suivant le traumatisme.Lors de la phase secondaire de la pathologie, une augmentation des débits sanguins locaux et généraux conduit à une majoration importante de la clairance par filtration glomérulaire. Il a été décrit une clairance de la créatinine moyenne de 172 ml/min chez des patients brûlés versus 125 ml/min chez des volontaires sains [34]. Pour de nombreuses molécules, il est décrit une clairance rénale corrélée à la
clairance de la créatinine: aztréonam [35], ceftazidime [36], céfépime [37], imipenem [38], pipéracilline et tazobactam [39], ciprofloxacine [40], teicoplanine [41 ] .
Par ailleurs, les fonctions tubulaires sont décrites comme minorées en phase tardive [42]. Là encore selon l'importance relative des différents mécanismes impliqués dans la clairance rénale celle-ci sera plus ou moins affectée. En ce qui concerne les mécanismes de sécrétion tubulaire, il a été démontré une augmentation de la sécrétion tubulaire durant la phase d'hyper catabolisme. Différents exemples ont été décrits dans la littérature pour la fosfomycine [43] et la vancomycine [44].
2) Autres mécanismes
D'autres hypothèses ont été émises lorsque les variations de clairance totale ne pouvaient s'expliquer par celles de la clairance rénale. En effet, la fuite des protéines plasmatiques classiquement décrite chez le brûlé survient par les zones de peau brûlées totalement ou partiellement. La perte de médicaments par le même mécanisme est largement suggérée. Elle expliquerait sans doute une fraction de l'augmentation de la clairance de certaines molécules [3]. Une augmentation de la clairance non rénale de la ceftazidime pourrait être due à ce mécanisme en particulier chez les patients présentant une surface brûlée supérieure à 50 % [26]. Martyn émet l'hypothèse d'un phénomène plus important chez l'enfant et l'adolescent que chez l'adulte car leur rapport surface corporelle I masse pondérale est plus élevé ; malgré ceci il rapporte bien en 1986 qu'aucune corrélation entre clairance et surface brûlée n'a été retrouvée [45]. Depuis, plusieurs exemples ont été décrit comme le résume le Tableau II pour les antibiotiques et le Tableau 111 pour les autres classes thérapeutiques.
3) Conséquences sur la demi-vie d'élimination
La demi-vie d'élimination est un paramètre pharmacocinétique secondaire, bien connu des cliniciens et utilisé en adaptation de posologie.
Les variations(Tableau IV) de ce paramètre découlent toujours de celles des deux paramètres primaires qui le compose: la clairance et la volume de distribution.
T1/2 = Ln(2)xVd/Cl
" %>avec
T1/2 : demi-vie
Vd : Volume de distribution
Cl : Clairnce totale
x : multiplié par...
A partir de cette formule, il est simple de concevoir qu'une augmentation de demi-vie correspond potentiellement à différents mécanismes tels que: augmentation du volume de distribution, diminution de la clairance ou variations des 2 paramètres dans le même sens mais avec des proportions différentes. Ceci se trouve illustré par exemple pour la tobramycine dont la demi-vie est corrélée négativement avec la clairance de la créatinine en dépit d'une augmentation du volume de distribution [34].
<% createTable "Table IV","Variations de la demi-vie chez le brûlé d'après Dutertre et al [27]",";Mèdicament;Brules;Térmois;sujets sains;Variations %@;Lorazépam;9,59;13,92;-;45@;Tobramycine;0,85;1,13;3;-33@;Vancomycine;3,84;5,2;10;-35@;Cimétidine;1.26;-;2;-89@;Fosfomycine;1,97;-;2;-1,5@;Péfloxacine;2.24;16,6;-;-64@;Ceftazidime;16.48;-;2;26@;Azlocilline;21.07;-;1;53@;Amikacine;15.07;-;3;-14@;Atracurium;9.07;0,31;-;18","",4,350,true %>Drug pharmacokinetics is essentially studied in bealthy human volunteers. In clinical expericnce, pharmacokinetics is deeply influenced by physiological and pathological conditions of patients. Our bibliographical review presents, from a theoretical point of view, the potential pharmacokinetics modifications occurring during early and later phases of burn injury. The four pharmacokinetic steps (absorption, distribution, metabolism and elimination) are detailed. When il is possible, the various hypotheses are demonstrated or invalidated from available data of the literaturc. Tables summarize the reported data for therapeutic classes such as antibiotics, anti-ulcerous, analgesics, myorelaxing, anxiolytics and anti-anrhythmics.